Sangamo旗下重度血友病A基因療法SB-525一/二期臨床研究結果顯示，SB-525總體耐受性良好，并展現(xiàn)出凝血因子VIII活性水平呈劑量依賴性增加的結果。自此血友病A基因療法領域BioMarin、Spark和Sangamo三足鼎立。
注：文中數(shù)據(jù)和截圖PPT數(shù)據(jù)不同的原因是ISTH會議數(shù)據(jù)收集截止期為5月30日（即PPT數(shù)據(jù)截點），而本文所采用的數(shù)據(jù)截點為6月18日（即公司聲明數(shù)據(jù)截點）。PPT可至Sangamo官網Events - Presentations欄目下載。
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7月5日，Sangamo Therapeutics, Inc.和輝瑞（Pfizer, Inc.）宣布SB-525重度血友病A基因療法的一/二期Alta臨床研究結果。數(shù)據(jù)顯示，SB-525總體耐受性良好，并且受試者的凝血因子VIII活性水平呈現(xiàn)劑量依賴性增加。
Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation
△SB-525血友病A基因療法Alta研究簡介
前兩位接受3e13 vg/kg劑量SB-525治療的患者，凝血因子VIII活性水平很快達到正常水準，并且沒有遭遇流血不良事件，此外，這兩位患者的應答持續(xù)時間最長可達24周。最近兩位接受同樣劑量SB-525的患者在凝血因子VIII活性水平上升方面展現(xiàn)出了與前兩位患者類似的特征，并在同樣快速的時間點上達到了正常水平。
Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation
△試驗終點
Alta臨床研究結果發(fā)布于7月6日召開的第二十七屆國際血栓和止血學會（ISTH）會議上。此次試驗一共入組10位患者，并將其分為4個劑量爬升組， 9e11 vg/kg （2位患者）， 2e12 vg/kg （2位患者），1e13 vg/kg （2位患者）和3e13 vg/kg （4位患者）。
Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation
△試驗劑量組設計
SB-525有效性
數(shù)據(jù)顯示，使用SB-525時，患者的凝血因子VIII水平呈現(xiàn)劑量依賴性上升；使用凝血因子VIII替代療法時，患者的凝血因子VIII水平呈現(xiàn)劑量依賴性下降。在1e13vg/kg劑量組中，兩位患者的凝血因子VIII活性水平分別在52周和32周內都保持穩(wěn)定。在3e13vg/kg劑量組中，4位患者分別接受了為期24周、19周、6周和4周的隨訪。前兩位患者（7號患者和8號患者）分別在24周和19周隨訪中保持了凝血因子VIII正常水平，后兩位患者（9號患者和10號患者）分別在6周和4周隨訪中展現(xiàn)出了與7、8號患者相似的凝血因子VIII活性水平上升模式，即為使用SB-525后，患者凝血因子VIII水平可以在較早時間點達到正常水平。
Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation
△自發(fā)出血和凝血因子VIII用量
根據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示9號患者的凝血因子VIII活性水平在第7周達到正常水平。數(shù)據(jù)截止期內，3e13vg/kg劑量組的患者未遭遇任何出血事件，并且在首次使用過預防性因子后，該劑量組患者也不需要進行凝血因子VIII替代治療。
SB-525安全性
耐受度方面，SB-525總體表現(xiàn)良好。Alta研究中所有入組者都沒有接受過預防性類固醇治療。此外，一起與治療相關的嚴重不良事件（SAE）被上報，該患者在接受SB-525輸注后的第六小時出現(xiàn)低血壓和發(fā)熱癥狀，經治療后按計劃在24小時內出院。后續(xù)完成注射的3為患者均未出現(xiàn)類似的低血壓癥狀。
在10%（n=1）以上患者身上觀察到的不良事件包括，丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）升高（30%）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（10%）、發(fā)熱（30%）、乏力（10%）、低血壓（10%）、肌痛（10%）、心跳過速（10%）。研究中，沒有患者出現(xiàn)因凝血因子VIII缺失而導致的ALT升高。在3e13vg/kg劑量組中，兩位患者經歷了短暫的ALT升高（大于1.5 倍基準線），該癥狀通過逐步減量的口服類固醇治療而得到控制。
Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation
△治療相關不良事件總結
SB-525項目近況
根據(jù)以上實驗數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已經授予SB-525治療血友病A再生醫(yī)學先進療法認定（RMAT）。RMAT是一項由FDA認定并授予給那些可以治療、修改、逆轉或治愈嚴重疾病，并且經由初步臨床試驗證明有著能解決為滿足醫(yī)療需求的再生醫(yī)學療法。RMAT認定包括了快速通道和突破性治療認定的所有好處，包括可以與FDA進行早期互動。
目前3e13vg/kg劑量組中的第五位患者（11號患者）即將完成治療。Sangamo正與輝瑞一起致力于將該療法推向Registrational臨床試驗階段。根據(jù)2017年簽署的合作研發(fā)協(xié)議，輝瑞將接手SB-525的后期研發(fā)工作和制造。目前，Sangamo已經開始將SB-525制造向輝瑞轉移。
血友病市場近況
基因療法治療血友病A，逐漸呈現(xiàn)“三足鼎立，曹魏最盛”的格局。BioMarin旗下ValRox目前處于遙遙領先的地位，而Spark Therapeutics旗下SPK-8011也是Sangamo無法忽視的強力對手。
BioMarin & ValRox
目前BioMarin的血友病基因療法ValRox有著時長最久，內容最多的隨訪數(shù)據(jù)。在一項二期臨床實驗中，有6位患者的隨訪時間已經長達三年。但是根據(jù)這些數(shù)據(jù)，ValRox的療效有著隨著時間而下降的特點。這引發(fā)了外界對ValRox長期療效長期穩(wěn)定性的擔憂。即使如此，BioMarin依然信心十足地表示，ValRox可以長期維持凝血因子VIII水平，并降低患者遭遇出血事件的幾率。目前ValRox正在進行一項共130位患者參與的三期臨床試驗。5月28日，BioMarin公開了該試驗中16位患者的中期數(shù)據(jù)（詳情請點擊“百億美元市場將顛覆，BioMarin更新血友病基因療法ValRox臨床數(shù)據(jù)”）。
根據(jù)聲明，ValRox計劃于2020年末獲批上市。BioMarin研發(fā)部主任Henry Fuchs在上個月的一次會議中表示，Sangamo目前所取得的進展落后BioMarin三年，在ValRox率先獲批后，競爭對手們快速審批的機會將變得渺茫，而這將為公司爭取極大的市場優(yōu)勢。
Spark & SPK-8011、SPK-8016
2019年2月，Spark更新了其血友病A基因療法SPK-8011的一/二期臨床試驗情況。截止更新日期，共有12位患者接受了三種不同劑量SPK-8011的治療。初步數(shù)據(jù)顯示，在接受SPK-8011治療4周后，所有三種劑量均可以減少94%的出血和95%的額外凝血因子VIII輸注。5位接受低劑量SPK-8011治療的患者均觀察到了出血和凝血因子VIII輸注的減少，并且在為期78周的隨訪中保持了凝血因子VIII活性水平的穩(wěn)定。7位接受高劑量SPK-8011的患者中，5人在接受該基因療法注射后凝血因子VIII水平保持了穩(wěn)定。在為期46周的隨訪中，這些患者都未遭遇任何出血狀況，且減少了99%的凝血因子VIII輸注。
從安全性方面來看，隨訪期中沒有觀察到患者體內產生任何可以抑制SPK-8011的抗體，這意味著該療法具有良好的耐受性和安全性。
有消息表示，Spark已經啟動了一項觀察性研究（NCT03432520），長期跟蹤和隨訪一/二期臨床研究參與者，并借此進一步探索SPK-8011的安全性和有效性。事實上，Spark還有另外一項血友病A基因療法SPK-8016。為了驗證這一療法，Spark已經啟動了一項一/二期臨床試驗（NCT03734588），預計將入組30位患者進行單次注射、劑量爬升研究。
參考資料：
1. Sangamo and Pfizer Announce Updated Phase 1/2 Results for SB-525 Investigational Hemophilia A Gene Therapy Showing Sustained Increased Factor VIII Levels, Sangamo & Pfizer
2. Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation, Sangamo Therapeutics Official Website
3. Spark Therapeutics Provides Update on SPK-8011, Other Potential Gene Therapies for Hemophilia, Alice Melao
4. Sangamo backs up early success for hemophilia gene therapy, Andrew Dunn
5. “百億美元市場將顛覆，BioMarin更新血友病基因療法ValRox臨床數(shù)據(jù)”，佰傲谷/傲骨
