編者按：BRAF是NSCLC的罕見驅動基因，突變發(fā)生率約為2%，可作為NSCLC治療的有效靶點。BRAF突變中最常見的是V600E突變，預后較差。有國際多中心的臨床研究顯示：曲美替尼聯(lián)合達拉非尼治療BRAF V600E突變的晚期NSCLC可獲得優(yōu)異的療效。目前，F(xiàn)DA已批準這一聯(lián)合療法，治療晚期BRAF V600E突變的NSCLC。2019年6月，諾華醫(yī)學部應專家學術要求，開展了NSCLC少見突變論壇。在論壇上，來自法國巴黎癌癥研究所David Planchard教授，在諾華NSCLC罕見突變論壇上為聽眾帶來了有關BRAF突變NSCLC治療的精彩演講。會后，David Planchard教授接受了《腫瘤瞭望》的采訪，并解答了BRAF突變NSCLC治療中的熱點問題。
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David Planchard教授：曲美替尼（BRAF V600E抑制劑）聯(lián)合達拉非尼（MEK抑制劑）治療晚期BRAF V600E突變NSCLC的療效優(yōu)于BRAF V600E抑制劑單藥達拉非尼或維莫非尼。BRAF抑制劑應用后，下游MEK-ERK通路被激活，因此BRAF V600E抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑可以雙重抑制MAPK通路，進一步提高療效，改善ORR和PFS。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，晚期BRAF V600E突變NSCLC采用曲美替尼聯(lián)合達拉非尼治療，無論是一線還是二線，ORR均能達到60%以上，是BRAF抑制劑單藥治療ORR的2倍之多；PFS也顯著優(yōu)于單藥(聯(lián)合治療一線PFS：10.9m；二線：10.2m)。因此，曲美替尼聯(lián)合達拉非尼的治療方法目前是BRAF V600E突變晚期NSCLC人群的最優(yōu)選擇。
未來，我們需要在耐藥機制方面進一步的探索，通過再活檢、ctDNA檢測等方法來了解耐藥機制。目前已知的最重要的耐藥機制之一是MEK突變，如MEK1突變，以及NRAS、KRAS突變，這些都是未來研究的探索方向。針對MEK1突變引起的耐藥，研發(fā)新一代MEK抑制劑，由于抑制MEK又會使下游ERK激活，因此，我們甚至可以嘗試聯(lián)合應用ERK抑制劑，抑或聯(lián)合ERK抑制劑、BRAF抑制劑的治療。在結直腸癌中存在表皮生長因子受體(EGFR)信號通路激活，因此在結直腸癌中可應用EGFR單抗聯(lián)合，但在NSCLC和黑色素瘤中并不適用。
免疫治療是當前臨床關注的焦點，但BRAF突變NSCLC患者應用免疫治療的獲益有限。在BRAF V600E突變的黑色素瘤中，一項曲美替尼、達拉非尼聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗治療的臨床試驗正在進行中，期待結果的公布。總之，BRAF抑制劑的耐藥機制非常復雜，有必要進行組織活檢、液體活檢等來明確發(fā)病機制，以作出適應性的治療方案調整。曲美替尼和達拉非尼的組合療法在BRAF V600E突變NSCLC患者中顯示出了優(yōu)異的療效，但還需要探索耐藥、疾病進展的機制，從而進一步改善PFS。
David Planchard教授：類似于EGFR和ALK陽性患者，免疫治療并未給BRAF突變NSCLC患者帶來很大的獲益。一項多中心回顧性研究納入了515例存在驅動基因突變的患者，其中43例患者為BRAaF突變，免疫治療的緩解率ORR 為24%，中位PFS僅達3.1個月。其他研究的結果相似，免疫治療對于BRAF突變患者，ORR均小于20%，中位PFS約2～3個月。因此，BRAF突變NSCLC從免疫治療中獲益有限。
值得注意的是，BRAF突變的NSCLC研究人群中約三分之一為非吸煙患者，三分之二為正在吸煙或既往吸煙患者。正在吸煙的患者人群采用免疫治療的療效可能優(yōu)于非吸煙患者人群。吸煙史對于接受免疫治療的BRAF突變患者來說具有重要意義，這也是與EGFR突變患者的區(qū)別之處，EGFR突變患者中大多為非吸煙患者或輕度吸煙患者，而BRAF突變患者多有吸煙史，吸煙又與腫瘤異質性相關，因此，吸煙的BRAF突變患者可能對免疫治療有反應。
此外，既往研究顯示，BRAF突變NSCLC患者中PD-L1高表達的比例較高（42%），但這并不意味著免疫治療就會有效，PD-L1表達并不是預測療效的理想指標。所以，就我而言，對于是否在BRAF突變患者中應用免疫治療的決策會非常謹慎，即使這些患者的PD-L1高表達，我也不會嘗試在一線應用免疫治療，而是選擇曲美替尼聯(lián)合達拉非尼治療。在二線治療中，鑒于免疫單藥的獲益有限，我不會在二線選擇免疫單藥，而會優(yōu)先選擇化療或化療聯(lián)合免疫。總結來說，至少就目前來說，免疫治療不是BRAF突變NSCLC的最優(yōu)選擇，我們需要進一步了解并探索免疫治療的適宜人群。
注：達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600E突變的NSCLC適應癥在中國大陸尚未獲批
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
