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從肝病醫(yī)生到內(nèi)科醫(yī)生：給慢性乙型肝炎患者更安全的長(zhǎng)期抗病毒治療
當(dāng)前，乙型肝炎（乙肝）仍然是不可治愈的，治療的目的是長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，從而減少一系列并發(fā)癥的發(fā)生。關(guān)于長(zhǎng)期抗病毒治療，身為肝病醫(yī)生，您的理解是否到位？慢性乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療過(guò)程中的注意事項(xiàng)，您是否都已經(jīng)掌握？請(qǐng)跟隨《國(guó)際肝病》記者，一起向中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)前主任委員、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授請(qǐng)教。
長(zhǎng)期抗病毒治療有多長(zhǎng)
當(dāng)前乙肝領(lǐng)域的主要指南，包括我國(guó)2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）[2]、歐洲肝臟學(xué)會(huì)（EASL）[3]及亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）[4]三大學(xué)會(huì)的指南，都明確指出：慢性乙肝治療的主要目標(biāo)是通過(guò)最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌（HCC）及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。
如何才能長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制呢？就現(xiàn)有的兩類(lèi)抗病毒藥物而言，干擾素療程相對(duì)固定，我們希望患者在治療后能實(shí)現(xiàn)持久免疫控制（盡管比例較低）；另一類(lèi)核苷（酸）類(lèi)似物沒(méi)有明確的治療療程，需要長(zhǎng)期用藥。臨床研究顯示，NA持續(xù)抑制HBV DNA可減輕或使肝臟炎癥消失、還可逆轉(zhuǎn)肝纖維化肝硬化。研究還證實(shí)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答能降低肝硬化患者的死亡率、減少肝癌發(fā)生率，改善患者的臨床結(jié)局。
但是長(zhǎng)期到底是多長(zhǎng)時(shí)間？當(dāng)前并沒(méi)有統(tǒng)一固定的答案。不過(guò)，各大指南提出了當(dāng)前比較認(rèn)可的停藥標(biāo)準(zhǔn)和治療終點(diǎn)，達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)的患者可以考慮停藥。EASL指南認(rèn)為，持久的HBsAg消失伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是慢性乙肝治療的理想終點(diǎn)[3]。我國(guó)指南建議，NA治療的總療程至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。HBeAg陰性患者療程宜長(zhǎng)[1]。當(dāng)前還需研發(fā)更準(zhǔn)確有效的生物標(biāo)志物，指導(dǎo)患者安全停藥。
然而，侯教授指出，超過(guò)60%的HBeAg陽(yáng)性患者和大多數(shù)HBeAg陰性患者經(jīng)過(guò)四年以上的長(zhǎng)期治療，仍然無(wú)法達(dá)到功能性治愈的目的，需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療，當(dāng)前已經(jīng)有NA抗病毒治療十年以上的患者。根據(jù)侯教授團(tuán)隊(duì)的觀察，這些患者中有4%可達(dá)到HBsAg清除，可以停藥。
侯教授強(qiáng)調(diào)，長(zhǎng)期治療不等于終身治療。除乙肝肝硬化患者需要終身抗病毒之外，大部分患者都有停藥可能。臨床醫(yī)生在與患者交流時(shí)，注意不要放大長(zhǎng)期治療的概念，但也不要回避終身治療的可能性?，F(xiàn)在有很多新的乙肝靶向藥物處于研發(fā)中，將來(lái)或許就可以像丙肝那樣，通過(guò)相對(duì)較短的固定療程實(shí)現(xiàn)治愈。
長(zhǎng)期抗病毒治療要保證患者依從性
侯教授告訴我們，對(duì)于治療時(shí)間很長(zhǎng)的慢性疾病，依從性是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)報(bào)道和他本人的臨床經(jīng)驗(yàn)，在慢性乙肝長(zhǎng)期治療過(guò)程中，患者依從性在很大程度上是不夠的，只有50%~90%。美國(guó)Anna Lok教授2011年的一篇文章顯示，美國(guó)慢性乙肝患者對(duì)NA的依從性為81%~87%。并且日常臨床實(shí)踐中患者的依從性會(huì)更差。對(duì)于乙型肝炎患者而言，依從性下降可能導(dǎo)致病毒學(xué)突破，肝炎發(fā)作，少數(shù)嚴(yán)重患者還可能誘發(fā)肝衰竭。同時(shí)，還會(huì)增加病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。
侯教授舉了他親身經(jīng)歷的一個(gè)病例來(lái)說(shuō)明乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療期間患者依從性的重要。一個(gè)在二十年前就出現(xiàn)了肝硬化、腹水的患者，在NA尚未取得治療乙肝適應(yīng)證的情況下，就開(kāi)始服用NA。最早是拉米夫定，后來(lái)陸續(xù)更換其他NA。二十年來(lái)病毒一直控制良好，腹水消退、肝硬化減輕。但患者后來(lái)突然停止抗病毒治療，患者年齡已經(jīng)較大、又合并多種其他疾病，最后因肝衰竭死亡。“這是個(gè)非常遺憾的病例，經(jīng)驗(yàn)也很慘痛。這告訴我們，依從性非常重要，醫(yī)生無(wú)論怎么向患者強(qiáng)調(diào)，都不過(guò)分。告訴患者要按時(shí)吃藥、一天一片，這很簡(jiǎn)單，但僅僅如此是不夠的。我們要想方設(shè)法去隨訪患者，了解他是否真的理解了醫(yī)囑并遵照?qǐng)?zhí)行”。
影響患者依從性的原因很多，如對(duì)疾病危害和治療意義認(rèn)識(shí)不足，不能堅(jiān)持治療或是自行決定治療方案；因藥物毒性副作用等停藥，或是無(wú)法耐受治療；受經(jīng)濟(jì)因素制約停藥；或僅僅是由于一些心理因素，如擔(dān)心藥物安全性、有病恥感等而停藥。
治療前應(yīng)充分與患者溝通，幫助患者認(rèn)識(shí)疾病危害、治療意義、治療方案以及用藥注意事項(xiàng)。用藥中應(yīng)定期隨訪，及時(shí)應(yīng)對(duì)可能影響依從性的事件，給予患者指導(dǎo)和支持，均有利于改善患者的依從性。治療方案選擇上，充分評(píng)估患者的整體情況，預(yù)見(jiàn)其長(zhǎng)期治療中的潛在隱患，給予患者安全性最好、療效最有保障的優(yōu)化方案。
長(zhǎng)期抗病毒治療：努力帶給患者更好的安全管理
總體上，當(dāng)前批準(zhǔn)應(yīng)用的一線NA，恩替卡韋（ETV）、替諾福韋二吡呋酯（TDF）和丙酚替諾福韋（TAF）的整體安全性都很好。不過(guò)，侯教授指出，隨著乙肝疫苗免疫接種計(jì)劃的廣泛實(shí)施，中國(guó)低年齡組的乙肝患者越來(lái)越少，年齡大的患者越來(lái)越多。這些患者本身容易出現(xiàn)多種醫(yī)療狀況，如合并糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪性肝病，出現(xiàn)腎功能障礙，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等，臨床管理和藥物選擇時(shí)應(yīng)當(dāng)加以注意。
例如從腎臟安全角度看，侯教授介紹，約10%的成人存在不同程度的腎臟損害，乙肝患者人群中，該比例更高。腎臟安全是選擇NA的重要考量因素，特別是已經(jīng)有腎功能損害或是有腎損害危險(xiǎn)因素的患者。ETV和TDF主要或全部經(jīng)腎臟清除，兩種藥物都可能通過(guò)不同機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷[5]。
“我們不要光關(guān)心患者的肝病問(wèn)題，還要關(guān)注很多內(nèi)科相關(guān)的問(wèn)題。我們的心態(tài)要從肝病醫(yī)生轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)科醫(yī)生，治療肝病的時(shí)候，想到患者并存的其他疾病，如糖尿病，腎損害等。要想到我們所應(yīng)用的治療方案，對(duì)患者將來(lái)長(zhǎng)期的最終結(jié)果是否有影響”，侯教授告誡大家。
參考文獻(xiàn)
1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)．慢性乙型肝炎防治指南( 2015 年更新版). 臨床肝膽病雜志. 2015;31(12): 1941-1960.
2.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800
3.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
4.Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update Hepatol Int. 2016;10:1-98
5.Buti M, Riveiro-Barciela M, Esteban R. Long-term safety and efficacy of nucleo(t)side analogue therapy in hepatitis B. Liver International. 2018;38(Suppl. 1):84-89.
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