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大自噬（Macroautophagy）和自噬（Autophagy）過程受阻與肝纖維化的發(fā)病密切相關(guān)。然而，異常的自噬過程如何促進(jìn)纖維化此前尚不清楚。來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所胡卓偉課題組在Autophagy雜志（IF 11.059）發(fā)表文章，揭示了TRIB3與SQSTM1相互作用介導(dǎo)的自噬受阻在肝纖維化發(fā)生中的機(jī)制，并提出了一種治療纖維增生性肝病有吸引力的治療策略。 

肝纖維化是病毒性肝炎、酒精性和膽汁淤積性肝病等多種慢性肝病發(fā)病時(shí)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。盡管近年來在肝纖維化的發(fā)病機(jī)理方面取得了很大進(jìn)展，但有效的抗肝纖維化和抗肝硬化藥物仍然是藥物開發(fā)中的難點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，大自噬（Macroautophagy）和自噬（Autophagy）是一種細(xì)胞自消化過程，對(duì)于維持營養(yǎng)不良和不同細(xì)胞應(yīng)激期間的細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)非常重要，涉及組織損傷修復(fù)和纖維化的調(diào)節(jié)。與介導(dǎo)單一短壽蛋白質(zhì)降解的泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）不同，自噬參與了長壽蛋白和細(xì)胞器（如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核糖體）的大規(guī)模降解過程。此外，自噬還向細(xì)胞外釋放不需要的或受損的細(xì)胞質(zhì)成分，這個(gè)過程具有重要意義，可能對(duì)鄰近細(xì)胞產(chǎn)生有益或有害作用。在自噬期間，自噬體可以與溶酶體融合或與多泡體（MVB）融合，而后者是含有多個(gè)腔內(nèi)囊泡的晚期胞內(nèi)體，最終導(dǎo)致溶酶體中的內(nèi)容物被降解。如果自噬溶酶體途徑受阻，那么MVB將與質(zhì)膜融合并以外泌體的形式釋放到細(xì)胞外。

當(dāng)自噬降解受阻時(shí)，外泌體分泌是減輕細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)壓力的最常見替代途徑。在肝臟中，一些含有miRNA的外泌體通過調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞（HSC）活化參與肝纖維化的發(fā)病機(jī)制。相反，來自臍帶間充質(zhì)細(xì)胞的外泌體通過抑制肝細(xì)胞中的SMAD信號(hào)通路減弱小鼠的肝纖維化。該研究團(tuán)隊(duì)此前證實(shí)，肝細(xì)胞自噬抑制參與膽管結(jié)扎（BDL）或硫代乙酰胺（TAA）以IL17A依賴性方式誘導(dǎo)的肝纖維化的發(fā)病機(jī)制，并且阻斷IL17A在肝纖維化的小鼠模型中得到治療作用。然而，尚未確定特異性外泌體是否可以從自噬受損的肝細(xì)胞中釋放，或在肝纖維發(fā)生中起重要作用的HSC是否受這些外泌體的調(diào)節(jié)。

研究團(tuán)此前的研究表明，TRIB3（tribbles pseudokinase 3）作為一種應(yīng)激蛋白，可以在多種應(yīng)激條件下表達(dá)上調(diào)。TRIB3直接與貨物受體SQSTM1 / p62（sequestosome 1）相互作用，并干擾其與MAP1LC3 / LC3的結(jié)合并參與泛素化底物蛋白，這一過程抑制自噬通量并保護(hù)幾種腫瘤轉(zhuǎn)化因子在腫瘤細(xì)胞中的免受自噬降解。然而，TRIB3表達(dá)升高是否會(huì)在實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞和HSC中引起異常的自噬活性，或者高TRIB3表達(dá)是否有助于肝纖維化的進(jìn)展，這些在此前都是未知的。

在本研究中，研究人員旨在闡明促纖維化的應(yīng)激蛋白TRIB3介導(dǎo)的自噬功能障礙的過程。研究人員從進(jìn)行過外科手術(shù)的肝硬化患者上獲得人纖維化肝組織。同時(shí)在由膽管結(jié)扎（BDL）或硫代乙酰胺（TAA）注射誘導(dǎo)的肝纖維化的小鼠模型中評(píng)估TRIB3的功能和意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人纖維化肝組織比非纖維化組織表達(dá)的TRIB3表達(dá)更高，選擇性自噬受體SQSTM1 / p62表達(dá)更高，并且TRIB3和SQSTM1的表達(dá)升高在纖維化組織中呈正相關(guān)。沉默TRIB3可以保護(hù)實(shí)驗(yàn)小鼠免受肝纖維化，并伴隨著纖維化肝組織中自噬活性的恢復(fù)。此外，TRIB3與SQSTM1相互作用阻礙其與MAP1LC3 / LC3的結(jié)合，導(dǎo)致SQSTM1聚集體的積累和自噬通量受阻。TRIB3介導(dǎo)的自噬受阻不僅抑制晚期胞內(nèi)體的自噬降解，而且還促進(jìn)富含INHBA/Activin A的外泌體從肝細(xì)胞中分泌，引起肝星狀細(xì)胞（HSC）的遷移、增殖和活化。阻斷TRIB3-SQSTM1相互作用恢復(fù)肝細(xì)胞和HSC中的自噬通量，對(duì)肝纖維化產(chǎn)生有效的保護(hù)作用。研究結(jié)果證實(shí)，應(yīng)激升高的TRIB3表達(dá)通過與SQSTM1相互作用，并干擾SQSTM1在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的功能并激活HSC而促進(jìn)肝纖維化。靶向TRIB3-SQSTM1相互作用將是治療纖維增生性肝病的有前景的策略。

參考文獻(xiàn)：Zhang XW, Zhou JC, Peng D, Hua F, Li K, Yu JJ, Lv XX, Cui B, Liu SS,Yu JM, Wang F, Jin CC, Yang ZN, Zhao CX, Hou XY, Huang B, Hu ZW. Disrupting the TRIB3-SQSTM1 interaction reduces liver fibrosis by restoring autophagy and suppressing exosome-mediated HSC activation. Autophagy. 2019 Jul 9:1-14.