2019年7月30日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近日，希望之城的科學家們在《Cancer Discovery》雜志上發(fā)表了一篇名為“The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector”的研究論文。該研究通過抗PD-L1單抗激活表達PD-L1的NK（PD-L1+NK）細胞，發(fā)現(xiàn)了一種獨立于PD-1的抗腫瘤作用機制，這為NK細胞的激活提供了新的見解，同時也首次為一些腫瘤細胞上缺乏PD-L1表達的患者仍然對抗PD-L1單抗治療有反應(yīng)提供了一個潛在的解釋。
自然殺傷（NK）細胞作為人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，是人體的一種保護措施，旨在識別和檢測由于癌癥或病毒感染而處于壓力下的細胞。在癌細胞分裂錯誤或DNA復(fù)制導(dǎo)致突變表達，使得機體確定需要破壞它們時產(chǎn)生的一種殺傷能力。一般在突變表達影響其他細胞或自身增殖之前，NK細胞就能識別并摧毀之。
另外，NK細胞還可通過調(diào)節(jié)天然和獲得性免疫細胞間接殺傷病變細胞。研究人員已經(jīng)證明，當其他免疫細胞被禁用時，NK細胞仍會對癌癥造成嚴重破壞，并且一些最致命的癌癥的長期存活率似乎受到NK細胞活性和控制它們的基因的影響。
NK細胞不同于T、B細胞，是一類無需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的淋巴細胞?；贜K細胞MHC非限制性、泛特異性識別和殺傷靶細胞及快速應(yīng)答的特點，其在腫瘤免疫治療的應(yīng)用上被寄予越來越多的關(guān)注和期待。近年來，對基于NK細胞的腫瘤免疫治療的探索大大增加，科學家正利用各種方式來發(fā)揮該領(lǐng)域的優(yōu)勢及潛力。
目前針對NK細胞免疫治療的研究主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
NK細胞過繼轉(zhuǎn)移：自體NK細胞、異體“現(xiàn)成”NK細胞、CAR-NK細胞
免疫檢驗點抑制劑：目前針對NK細胞抑制性受體包括KIR、NKG2A、TIM3、TIGIT等已開發(fā)相應(yīng)抑制劑，其中靶向NKG2A、TIGIT的抑制劑已進入臨床研究階段，但還未有研究結(jié)果報道。
細胞因子：臨床前研究顯示，包括IL-2、IL-15、IL-18和IL-21等在內(nèi)的多種細胞因子都具有促進NK細胞增殖和增強NK細胞功能的作用。
免疫檢驗點抑制劑通過阻斷免疫檢驗點配體與其受體的結(jié)合從而釋放免疫細胞的剎車信號，達到激活細胞的目的。
眾所周知，PD-1 / PD-L1途徑已經(jīng)成為一個非常有效的免疫檢查點治療途徑，在血液和實體腫瘤患者中都展示了前所未有的臨床效果。目前，F(xiàn)DA批準的兩種PD-1單克隆抗體pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo),和三種PD-L1單克隆抗體atezolizumab (Tecentriq)、avelumab (Bavencio)和durvalumab (Imfinzi)已用于治療多種癌癥適應(yīng)癥。
PD-L1通常在腫瘤細胞上表達，與T細胞上的PD-1結(jié)合抑制了PD-1表達陽性的T細胞的功能，從而增強腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的能力。因此，抗PD-1/PD-L1治療的目的是消除這種免疫抑制，激活T細胞對癌癥的反應(yīng)。然而在某些情況下，抗PD-L1抗體在腫瘤不表達PD-L1的患者中也會顯示出一些抗腫瘤活性。這引起了希望之城的科學家們的極大關(guān)注。
已有研究報道，除腫瘤細胞細胞外，PD-L1還表達于腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的免疫細胞，包括T細胞、NK細胞和巨噬細胞。通過這項研究，科學家們首次發(fā)現(xiàn)自然殺傷細胞(NK)或許為腫瘤細胞不表達PD-L1時抗PD-L1抗體可以起作用提供了一個原因。
一直以來，NK細胞上PD-L1表達的誘導(dǎo)機制、對NK細胞功能的影響、PD-L1+NK細胞在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用都尚不清楚。目前還沒有關(guān)于PD-L1和NK細胞如何與癌癥相互作用的研究。這項研究發(fā)現(xiàn)，一些癌癥患者的NK細胞也能表達PD-L1，NK細胞上PD-L1的表達表明它們是高度活化的，并具有抗腫瘤活性。此外，當這種NK細胞與抗PD-L1抗體結(jié)合時，無論PD-L1在腫瘤細胞上的表達如何，它都能較好地殺傷腫瘤細胞。
科學家們以PD-L1表達陰性的腫瘤為背景，對人與小鼠的PD-L1- 和PD-L1+ NK細胞進行了研究。NK細胞在與NK易感腫瘤細胞相遇并被激活后其表面的PD-L1表達上調(diào)，分泌更多的細胞因子和溶細胞顆粒，有顯著增強的細胞毒性，提高了免疫細胞的效力。PD-L1+ NK（PD-L1的表達）標志著NK細胞的活化。這些結(jié)果能夠在含有人NK細胞的小鼠體內(nèi)模型中重復(fù)。
如果用PD-L1抗體（本研究采用的T藥）處理PD-L1+ NK細胞，這種相互作用進一步增強PD-L1+ NK細胞的抗腫瘤活性，通過殺死腫瘤和分泌細胞因子來控制腫瘤的生長。這表明了一種新的作用機制，在NK細胞和抗PD-L1抗體的抗腫瘤活性中發(fā)揮重要作用，特別是在腫瘤細胞不表達PD-L1的情況下?？茖W家們認為NK細胞上PD-L1的表達可以識別出易被NK細胞破壞的腫瘤，從而為探索新的免疫治療途徑提供了可能。”
在接受檢測的79例AML患者中，大多數(shù)NK細胞表達的PD-L1處于中度至高水平，而那些白血病完全緩解的患者在緩解時PD-L1+ NK細胞的比例高于診斷。下一步臨床試驗可能在為在緩解期PD-L1+ NK細胞顯示增加的特定的AML患者中進行。該試驗將包括抗PD-L1單克隆抗體和具有或不具有NK細胞活化因子，從而開發(fā)一種獨立于T細胞和PD-1的檢查點抑制劑治療新途徑。希望之城還計劃對肺癌等其他癌癥患者進行類似的臨床試驗。
結(jié) 語
到現(xiàn)在為止，在免疫治療中通過檢查點阻斷逆轉(zhuǎn)甚至增強T細胞的抗腫瘤活性，在腫瘤臨床中取得了巨大的成功。因此，認為TME中NK細胞的抗腫瘤活性也可以逆轉(zhuǎn)和增強并非沒有道理。PD-L1+ NK細胞可能是另一種重要的免疫效應(yīng)細胞，用于基于檢查點抑制劑的癌癥免疫治療。我們共同期待這項新發(fā)現(xiàn)能得以驗證并在未來應(yīng)用于臨床。
參考出處：
https://medicalxpress.com/news/2019-07-mechanism-action-nk-cells-checkpoint.html
