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Nature | 追蹤成年腸道干細胞起源——不僅僅是LGR5 細胞

2019.08.05

成年人的腸道干細胞是位于腸組織基底部的LGR5陽性的細胞，成年人的LGR5+細胞能夠分化為所有類型的腸道上皮細胞，以更新腸道上皮組織【1】。盡管胎兒期的腸道干細胞LGR5+細胞能夠為成人腸道組織提供干細胞，但是LGR5+細胞是否是唯一一種成人腸道干細胞的前體細胞還不清楚。

近期，來自哥本哈根大學的Kim B. Jensen課題組和劍橋大學的Benjamin D. Simons課題組聯(lián)合發(fā)表了題為Tracing the origin of adult intestinal stem cells的文章，研究指出存在非LGR5+的胎兒腸道細胞也能夠通過重塑（remodelling）和裂變（fission）作為成人腸道干細胞的前體細胞。

腸道是由胚胎的假復層腸管形成的，在胚胎末期由LGR5-和LGR5+細胞形成絨毛和絨毛間區(qū)。絨毛間區(qū)是主要形成腸道的增殖區(qū)，并在出生后形成隱窩。作者在胚胎16.5天（E16.5）時利用譜系追蹤（unbiased quantitative lineage-tracing approaches）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)LGR5+確實是成年腸道干細胞的重要來源。

接下來作者提出假設(shè)如果是LGR5+細胞唯一的成年腸道干細胞，那要擴增130倍，而這個值遠遠大于實際值。所以LGR5+細胞不足以支撐組織組織生長，還存在其他細胞能夠完成這項使命。之后作者將E16.5的細胞進行單細胞測序發(fā)現(xiàn)，胚胎腸道存在兩種類型的細胞，LGR5+陽性細胞和帶有分化標志物的一群細胞。這些標志物不如成年腸道細胞那么涇渭分明，所以尚未分化完全。

KRT19+細胞廣泛隨機分布在絨毛和絨毛間區(qū)。之后作者利用廣泛表達的Keratin19構(gòu)建KRT19-cre模型進行譜系追蹤發(fā)現(xiàn)所有的胚胎細胞都有能力提供成年腸道干細胞，KRT19+細胞和LGR5+細胞具有同等的自我更新能力。由于絨毛區(qū)細胞被認為主要參與分化，那么其如何為成年腸道干細胞提供前體細胞。

作者提出假設(shè)胚胎腸道應該會發(fā)生重排（rearrangement）來實現(xiàn)這種功能。作者放置了3D上皮支架為絨毛區(qū)細胞重新定位到絨毛間區(qū)提供支持，來驗證假設(shè)。實驗發(fā)現(xiàn)有30%的絨毛呈現(xiàn)出不規(guī)則結(jié)構(gòu)，內(nèi)部含有間充質(zhì)細胞簇，作者認為絨毛正在發(fā)生活躍的重塑和裂變。而且一旦裂變完成，KRT19+細胞的活躍程度會降低。作者的發(fā)現(xiàn)也表明腸道細胞的自我更新的潛力在出生后對細胞位置非常敏感，基底部LGR5+細胞更新能力較強。這篇文章中的體內(nèi)譜系追蹤和體外生物物理模型分析為機體重塑局部微環(huán)境提供了生物物理機制，并將形態(tài)和細胞命運聯(lián)系起來【2】。

由于在多種組織中存在胎兒前體細胞，這些前體細胞在移植后會以同樣的方式發(fā)展成熟，所以前體狀態(tài)似乎是組織成熟的過度【3】。如果能夠?qū)⑴咛デ绑w細胞誘導為成人干細胞的機制闡明清楚，則能夠提供體外誘導成年組織干細胞的潛在方法。這篇文章的發(fā)現(xiàn)也為了解從多能干細胞中分化為腸道干細胞分化步驟奠定了基礎(chǔ)。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1212-5

制版人：小嫻子

參考文獻

1. Clevers H. Theintestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell. 2013;154:274-84.

2. Shyer AE, Tallinen T, Nerurkar NL, Wei Z,Gil ES, Kaplan DL, et al. Villification: how the gut gets its villi. Science.2013;342:212-8.

3. Hannan NR, Fordham RP, Syed YA, Moignard V,Berry A, Bautista R, et al. Generation of multipotent foregut stem cells fromhuman pluripotent stem cells. Stem cell reports. 2013;1:293-306.

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