近日，BMS和Nektar Therapeutics宣布，F(xiàn)DA授予Nektar公司在研療法bempegaldesleukin（NKTR-214）聯(lián)合nivolumab獲得突破性療法認(rèn)定，治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。
突破性療效的認(rèn)證是基于PIVOT-02研究的結(jié)果，這項NKTR-214聯(lián)合nivolumab在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期研究在近2年的ASCO上報道了臨床結(jié)果。
NKTR-214是一款與IL-2信號通路中的CD122受體相結(jié)合的激動劑。IL-2信號通路在刺激淋巴細(xì)胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌癥免疫療法之一。然而，由于IL-2本身會同時激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖，這些細(xì)胞會起到抑制免疫反應(yīng)的作用。
—NKTR-214在腫瘤微環(huán)境中選擇性激活、擴(kuò)增效應(yīng)性T細(xì)胞和NK細(xì)胞而非調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制作用。
—NKTR-214增加CD8+T細(xì)胞表面的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和PD-1的表達(dá)，從而非常適合與nivolumab聯(lián)合應(yīng)用。
回顧下研究設(shè)計及1期結(jié)果
入組了未經(jīng)過免疫治療的11例黑色素瘤、22例腎癌和5例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行兩藥聯(lián)合的劑量爬坡。
最大給藥劑量是NKTR-214 0.009 mg/Kg Q3W+NIVO 360 mg Q3W。
推薦劑量是NKTR-214 0.006 mg/Kg Q3W+NIVO 360 mg Q3W。
11例一線接受聯(lián)合療法的黑色素瘤患者，按照RECIST評效，ORR=64%，DCR=91%。療效和PD-L1表達(dá)無明顯關(guān)系。
14例一線接受治療的腎癌患者隨著隨訪時間延長，ORR提高到71%，DCR提高到79%。療效同樣和PD-L1表達(dá)無明顯關(guān)系。
5例1/2L非小細(xì)胞肺癌患者ORR達(dá)到60%，DCR=80%。
2期共計劃入組330例患者，除了上面的3個瘤腫，還增加了膀胱癌和三陰性乳腺癌。
截至2018年5月底、隨訪4.6個月的數(shù)據(jù)，一線接受聯(lián)合療法的黑色素瘤患者ORR 50%，DCR=71%，療效相比1期85%的ORR有了縮水。PD-L1陰性O(shè)RR依然可以達(dá)到42%。
到今年ASCO，隨訪時間更新為12.7個月，在38個療效可評估患者中，確認(rèn)的ORR為53%。
其中，值得注意的是13例（34%）患者取得完全緩解（CR），16例（42%）患者的靶病灶縮小100%。DCR為74%。
（摘要號2623）
中位起效時間為2個月，中位療效持續(xù)時間未達(dá)到。隨訪12.7個月，中位PFS未達(dá)到。80%有效的患者療效依然持續(xù)。
最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是1-2級疲勞（65.9%），發(fā)熱（61.0%），皮疹（56.1%），瘙癢（48.8%），惡心(41.5%)，流感樣疾病(39.0%)、關(guān)節(jié)痛(36.6%)、發(fā)冷(34.1%)和肌痛(31.7%)。6例（14.6%）患者出現(xiàn)3級或以上治療相關(guān)不良反應(yīng)。4例因此終止治療。
目前NKTR-214聯(lián)合nivolumab有兩項3期臨床研究在進(jìn)行中
—NKTR-214聯(lián)合nivolumab頭對頭對比nivolumab一線治療進(jìn)展期黑色素瘤的3期研究正在入組(NCT03635983)。
—NKTR-214聯(lián)合nivolumab頭對頭對比研究者選擇的TKI（舒尼替尼或者卡博替尼）一線治療進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的3期研究正在入組(NCT03729245)。
