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Science子刊：揭示雄激素受體在晚期前列腺癌中的作用

2019.08.11

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。2004年WHO《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中前列腺癌病理類型上包括腺癌（腺泡腺癌）、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我們所說的前列腺癌就是指前列腺腺癌。發(fā)病隨年齡而增長，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，歐美地區(qū)較高，亞洲地區(qū)發(fā)病率較低。前列腺癌的發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌，位居癌癥死亡的第二位。在大多數(shù)病例中，前列腺癌在年齡較大的男性中發(fā)展緩慢，并不會導(dǎo)致死亡。

雄激素受體（AR）是細(xì)胞分化和前列腺癌產(chǎn)生的一種驅(qū)動因素，也是前列腺癌的一種常見的治療靶標(biāo)。大量的研究工作將這些正常和異常的細(xì)胞過程與mRNA轉(zhuǎn)錄相關(guān)聯(lián)在一起；然而，雄激素受體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的程度仍然未知。

圖片來自Wikipedia。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心、華盛頓大學(xué)和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員證實(shí)雄激素受體利用翻譯復(fù)合物塑造細(xì)胞蛋白質(zhì)組。他們發(fā)現(xiàn)雄激素受體是蛋白合成的一種負(fù)調(diào)節(jié)因子，并且鑒定出雄激素受體與體內(nèi)翻譯起始過程之間存在一種意想不到的關(guān)聯(lián)性：這種受體的缺乏與增加的翻譯起始相關(guān)聯(lián)在一起。這是通過對翻譯抑制因子4EBP1進(jìn)行直接轉(zhuǎn)錄控制來介導(dǎo)的。這一觀察結(jié)果有助于解釋缺乏雄激素受體的晚期前列腺癌的快速生長。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“The androgen receptor regulates a druggable translational regulon in advanced prostate cancer”。

這些研究人員證實(shí)降低雄激素受體豐度會增加eIF4F翻譯起始復(fù)合物的組裝，從而促進(jìn)增強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞增殖。

此外，這些研究人員揭示了一個(gè)以富含鳥嘌呤的順式調(diào)節(jié)元件為特征的促增殖性mRNA網(wǎng)絡(luò)，這種順式調(diào)節(jié)元件對eIF4F活性過高特別敏感。通過使用遺傳手段和藥物方法，他們證實(shí)eIF4F復(fù)合物的解離可逆轉(zhuǎn)這種增殖程序，從而導(dǎo)致腫瘤生長減少和臨床前模型中的存活率提高。

這些研究結(jié)果揭示了一種可藥物靶向的相關(guān)性。在一類缺乏雄激素受體的前列腺癌中，這種相關(guān)性在功能上將mRNA轉(zhuǎn)錄過程和翻譯起始過程關(guān)聯(lián)在一起。

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