小細(xì)胞肺癌(SCLC)的發(fā)病率
在2015年, 全球約有60,000個(gè)新發(fā)小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，占所有肺癌中的13-15%。SCLC屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括小細(xì)胞癌和復(fù)合小細(xì)胞癌（如SCLC與非小細(xì)胞成分共存，約占10-25%的SCLC病例）。小細(xì)胞肺癌(SCLC)的臨床特征
- SCLC是一個(gè)快速生長的腫瘤，表現(xiàn)為較高的分裂指數(shù)和早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，需要及時(shí)治療。
- SCLC患者的病史較短、呼吸困難和持續(xù)咳嗽。
- SCLC患者常表現(xiàn)為慢性阻塞性肺病，合并缺血性心臟病和高血壓。
- SCLC幾乎都發(fā)生在抽煙的患者（但發(fā)生在中國的SCLC有不少是不抽煙的女性）。
- 對(duì)最開始的化療比較敏感，但大多數(shù)患者都會(huì)復(fù)發(fā)，5年生存率較低。
SCLC 的組織學(xué)
SCLC與NSCLC之間的差別是什么？
SCLC患者的平均年齡比NSCLC相對(duì)年輕(65 vs 70歲），其中從不抽煙的患者也相對(duì)較少，轉(zhuǎn)移發(fā)生得較早，診斷時(shí)約72%的患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，有轉(zhuǎn)移的廣泛期（ES-SCLC）患者的5年生存率只有3%。就所有患者而言，不論分期如何，SCLC的 5年生存率只有 NSCLC的50%左右。與 NSCLC相比，SCLC對(duì)初始的化療較為敏感，但供選擇的二線藥物很有限。不像 NSCLC，盡管發(fā)生基因改變的頻率較高，卻沒有療效確切的靶向藥可用。
疾病分期
自1950年代, VALG(美國退伍軍人管理局肺癌研究組）把SCLC分為二期，到最近才有了 SCLC的TNM分期。根據(jù) VALG分期系統(tǒng)，局限期（LS）占 1/3，定義為腫瘤局限在一個(gè)安全的外照射野之內(nèi)，包括轉(zhuǎn)移灶。
VALG系統(tǒng)與TNM分期的比較
SCLC 治療是根據(jù)分期（局限期或廣泛期）來決定的
腫瘤非常局限的SCLC (N0) 可以做肺葉切除術(shù)， 有治愈希望，之后輔以化療。進(jìn)展局限期（T1–2, N0) 患者應(yīng)該接受化放療（4-6周期）。ES-SCLC 的治療是鉑為基礎(chǔ)的化療（4-6周期）。無論ES-SCLC 或 LS-SCLC ，最初治療有效者都應(yīng)考慮給予預(yù)防性腦照射（PCI）。SCLC的胸部放療
LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)是治療同步化放療，其中的部分早期患者可能適合立體定向消融放療。NCCN指南建議考慮對(duì)部分ES-SCLC進(jìn)行胸部放療，特別是胸部有較小殘留病灶、胸部之外轉(zhuǎn)移灶對(duì)一線化療反應(yīng)較好的患者。SCLC的預(yù)防性腦照射(PCI)
NCCN 和SMO 指南對(duì)一線治療有效、PS評(píng)分較好者應(yīng)考慮給予PCI，以降低LS-SCLC 和ES-SCLC患者的死亡，有可能延長總生存期并減小中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的轉(zhuǎn)移。
但是，PCI與生活質(zhì)量下降和患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。對(duì)于ES-SCLC患者而言，根據(jù)個(gè)人具體情況，密切觀察和 PCI 都是備選項(xiàng)，各自的風(fēng)險(xiǎn)和獲益要認(rèn)真權(quán)衡并與患者進(jìn)行討論。
SCLC 一線標(biāo)準(zhǔn)全身治療
依托泊苷和卡鉑或順鉑一直是近 20-30年來LS-SCLC（聯(lián)合同步放療）和ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療，患者接受 4-6個(gè)周期化療。meta分析結(jié)果顯示，順鉑或卡鉑治療 ES-SCLC的 PFS和OS相當(dāng)?？ㄣK的腎、神經(jīng)和胃腸道毒性比順鉑低，但血液毒性相對(duì)較重。SCLC自從有了化療后就基本上沒有太大變化
在1980年代，ES-SCLC含鉑化療的 2年生存率（OS）達(dá)到了3.4%，在近30年內(nèi)，拓?fù)涮婵涤?990年代被引入SCLC的治療，PCI出現(xiàn)于2000年代，但 OS率僅增加了2.2% (達(dá)到5.6%)。 從1986 到 2008, 任何期別的 5年 OS 率又增加了2.7%，從8.3% 提高到了 11.0% 。從此可以看出，急需更有效的治療問世。SCLC雖然發(fā)生了多種基因改變，但許多靶向治療都宣告失敗。SCLC 藥物研發(fā)中的潛在分子靶點(diǎn)
雖然發(fā)現(xiàn)了潛在的分子靶點(diǎn)，SCLC的藥物研發(fā)還是充滿了挑戰(zhàn)。自1970年代，有 40多項(xiàng) III期試驗(yàn)，跨越一線、維持和二線治療，共評(píng)估了超過60種藥物，這些研究都以失敗告終。治療都進(jìn)展被陰性數(shù)據(jù)、藥物毒性或入組困難而停止。未滿足的需求依然很高。SCLC 有較高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB），可能與煙草的致癌有關(guān)。TMB 和 PD-L1表達(dá)與 NSCLC、膀胱癌和惡性黑色素瘤的部分免疫治療的療效相關(guān)，因此，這些也有可能成為預(yù)測(cè) SCLC免疫治療療效的生物標(biāo)記物。SCLC是一種免疫原性強(qiáng)、適合免疫治療的腫瘤嗎？
證據(jù)表明 SCLC存在抗腫瘤的免疫反應(yīng)，雖然被抑制住了。SCLC 對(duì)化療反應(yīng)較好，所引起的腫瘤相關(guān)抗原的釋放會(huì)加強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，PD-L1阻斷會(huì)促進(jìn)淋巴結(jié)內(nèi)的 T細(xì)胞激活與活化，讓被抑制的 T細(xì)胞重新“復(fù)活” ，與單純化療相比，免疫治療會(huì)引起更大規(guī)模和更持久的反應(yīng)。免疫治療聯(lián)合化療有可能會(huì)有較高的反應(yīng)率，并轉(zhuǎn)化為更長的生存期。
SCLC 治療最新進(jìn)展
目前國際上有 3個(gè)ES-SCLC、包含免疫治療的 III期臨床試驗(yàn)正在開展：
IMpower133 評(píng)價(jià)一線免疫治療+化療，這項(xiàng)研究達(dá)到了兩個(gè)主要終點(diǎn)：OS和PFS。
CheckMate 331 評(píng)價(jià)了二線 (LS和ES-SCLC) 免疫治療，此試驗(yàn)未能達(dá)到OS的主要終點(diǎn)。
CheckMate 451 評(píng)價(jià)一線后維持，比較免疫單藥或聯(lián)合，未能達(dá)到OS主要終點(diǎn)。
其他更多正在進(jìn)行的研究，以改善SCLC患者的療效。
目前國內(nèi)開展了多項(xiàng)SCLC的PD-1/PD-L1抗體一線聯(lián)合化療、二線聯(lián)合抗血管生成治療等研究，帶來了新的希望
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