2019年8月，NMPA擴(kuò)大已上市肺癌靶向藥奧希替尼（泰瑞沙）的適應(yīng)癥用于肺癌的一線治療；FDA共批準(zhǔn)2款抗腫瘤新藥上市，其中NTRK抑制劑entrectinib同時(shí)獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥，具體如下：
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對(duì)于奧希替尼（泰瑞沙），中國(guó)的肺癌患者可能對(duì)其上市前的代號(hào)AZD9291更為熟悉，作為一款肺癌3代EGFR靶向藥物，其出色的療效使其成為了許多對(duì)1代靶向藥耐藥患者的救命神藥。2015年11月，奧希替尼在美國(guó)獲批；2017年3月，奧希替尼首次在中國(guó)獲批上市，用于治療對(duì)一代靶向藥物耐藥且攜帶EGFR T790M突變的肺癌患者；2018年4月，奧希替尼在美國(guó)獲批肺癌一線治療；終于，在今年8月底，奧希替尼在中國(guó)也獲得了一線治療肺癌的通行證。那么，奧希替尼相比于原有的肺癌一線治療藥物，有著怎樣的優(yōu)勢(shì)呢？2018年1月在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上公布的一項(xiàng)以標(biāo)準(zhǔn)一線EGFR靶向治療藥物（吉非替尼或厄洛替尼）作為陽(yáng)性對(duì)照藥物的III期臨床試驗(yàn)（FLAURA，NCT02296125）在一定程度上解答了這個(gè)問(wèn)題：A：患者總?cè)巳旱臒o(wú)進(jìn)展生存率（PFS）；B：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶患者的PFS；C：無(wú)CNS轉(zhuǎn)移灶患者的PFS；D：總生存率（OS）奧希替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組。奧希替尼組的中位PFS為18.9個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組僅為10.2個(gè)月。對(duì)于具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶的肺癌患者來(lái)說(shuō)，奧希替尼的腦轉(zhuǎn)移灶控制能力更強(qiáng)。對(duì)于這類(lèi)患者，奧希替尼組的中位PFS也長(zhǎng)達(dá)15.9個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組僅為9.6個(gè)月。奧希替尼擁有不亞于現(xiàn)有一線EGFR-TKI的客觀反應(yīng)率及疾病控制率。奧希替尼組的客觀反應(yīng)率為80％，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組為76％，疾病控制率（DCR）分別為97％和92％。在總生存期方面，盡管在該研究結(jié)果發(fā)布時(shí)尚未達(dá)到該試驗(yàn)終點(diǎn)，但就目前展示的生存曲線來(lái)看，最終奧希替尼組的OS結(jié)果將顯著好于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組。奧希替尼組在18個(gè)月時(shí)的存活率為83％，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組為71％。奧希替尼與標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI相比具有相似的安全性和較低的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。在osimertinib組中，報(bào)告的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件比標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組少（34％對(duì)45％）；與標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI相比，奧希替尼與導(dǎo)致永久性停藥的不良事件發(fā)生率相關(guān)性較低（分別為13％和18％，奧希替尼組劑量中斷的發(fā)生率為25％，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組為24％，劑量減少的發(fā)生率分別為4％和5％。看到這里，或許有些患者會(huì)有疑問(wèn)，一線就使用泰瑞沙相比于按順序使用一代耐藥后再用泰瑞沙究竟哪種方案更好？對(duì)于這個(gè)問(wèn)題這還需要根據(jù)每個(gè)患者具體的情況來(lái)具體分析。目前很多專(zhuān)家的共識(shí)是，在診斷時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，一線使用泰瑞沙能夠更好地控制腦轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，在進(jìn)行靶向治療前已檢測(cè)到攜帶EGFR T790M突變的患者，一線使用泰瑞沙更好。此外值得考慮的是，在一線時(shí)，只要攜帶EGFR突變即可使用泰瑞沙，但在二線治療時(shí)，還需要檢測(cè)患者是否攜帶EGFR T790M耐藥突變，只有產(chǎn)生該突變的患者才能使用，這就使得二線泰瑞沙的適用患者人群大大縮小。目前患者對(duì)于一線使用泰瑞沙最大顧慮可能還是耐藥后的治療該如何繼續(xù)，盡管目前尚無(wú)明確的治療方案，但目前第四代靶向藥已在研發(fā)中，此外這部分患者還可以進(jìn)行基因檢測(cè)來(lái)確定是否有其它可以進(jìn)行針對(duì)性治療的靶點(diǎn)。總之，泰瑞沙在中國(guó)的一線獲批能夠給中國(guó)的肺癌患者提供更多的治療選擇。2019年8月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了pexidartinib（商品名：TURALIO）膠囊用于身體機(jī)能?chē)?yán)重受限且無(wú)法通過(guò)手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）成人患者。Pexidartinib也是是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于TGCT患者的全身治療方法。TGCT是一種良性腫瘤，好發(fā)于腱鞘及滑囊的滑膜，可單發(fā)或多發(fā)，通常生長(zhǎng)緩慢，但也可侵襲鄰近骨骼，一般治療方法以手術(shù)切除為主。但對(duì)于一些復(fù)發(fā)、難治的彌漫性TGCT患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)切除可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷，甚至有些患者需要進(jìn)行截肢，這無(wú)疑會(huì)給患者的生活質(zhì)量造成巨大的影響。Pexidartinib的獲批將為這部分患者帶去極大的獲益。目前，pexidartinib還在開(kāi)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤的適應(yīng)癥。該藥的批準(zhǔn)是基于以下這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果：臨床試驗(yàn)信息：NCT02371369
患者情況：共招募了120名不適合手術(shù)切除的TGCT患者
實(shí)驗(yàn)方案：患者按照1:1的比例隨機(jī)接受pexidartinib或安慰劑治療，pexidartinib的劑量為空腹每日口服400毫克。
藥物療效：治療25周后，pexidartinib組的總緩解率（ORR）為38％，其中15％為完全緩解率，23％為部分緩解率，接受安慰劑的患者沒(méi)有反應(yīng)（p <0.0001）。23例患者中有22例在初始反應(yīng)后接受了至少6個(gè)月的隨訪，并保持了≥6個(gè)月的反應(yīng)。此外，與接受安慰劑的患者相比，在接受pexidartinib治療的患者中觀察到受影響關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)范圍與基線時(shí)相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善。
不良反應(yīng)方面，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括乙酸脫氫酶增高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高、頭發(fā)失色、膽固醇增高。其他不良反應(yīng)包括中性白細(xì)胞增多、堿性磷酸酶增高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、眼水腫、血紅蛋白降低、紅疹、味覺(jué)障礙等。
需要引起重視的是，服用該藥有致命性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
2019年8月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了entrectinib（商品名：ROZLYTREK）用于治療12歲以上攜帶NTRK基因融合的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體瘤成人和兒童患者。同時(shí)，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了entrectinib用于ROS1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者。Entrectinib是第二個(gè)獲批針對(duì)NTRK基因融合開(kāi)發(fā)的不限癌種的“廣譜”抗癌藥，同時(shí)，entrectinib的靶點(diǎn)也包括ROS1基因融合。盡管在全部的實(shí)體瘤患者中，這兩種基因融合的發(fā)生率僅有1%-3%，但由于針對(duì)這些基因融合的靶向藥在多種實(shí)體腫瘤中均具有極高的有效率，使得這類(lèi)藥物也被冠以了“抗癌神藥”之名。那么entrectinib在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)究竟如何呢？Entrectinib在NTRK陽(yáng)性腫瘤中的療效圖片來(lái)源于參考文獻(xiàn)2，點(diǎn)擊查看大圖在54名成年患者中，通過(guò)獨(dú)立審查確定的ORR為57.4％，68％的患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過(guò)了6個(gè)月，45％的患者超過(guò)了12個(gè)月。值得注意的是，entrectinib的顱內(nèi)ORR也高達(dá)50%。在這些患者中，最常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型是肉瘤，NSCLC，乳腺模擬分泌癌，乳腺癌，甲狀腺癌和結(jié)腸直腸癌。在51名成年患者中，ORR為78％，55％的患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過(guò)了12個(gè)月。不良反應(yīng)方面，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是充血性心力衰竭，中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)，骨骼骨折，肝毒性，高尿酸血癥，QT間期延長(zhǎng)和視力障礙。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20%）是疲勞，便秘，味覺(jué)障礙，水腫，頭暈，腹瀉，惡心，感覺(jué)遲鈍，呼吸困難，肌痛，認(rèn)知障礙，體重增加，咳嗽，嘔吐，發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛和視力障礙。期待后續(xù)entrectinib能在患者的總生存期方面給我們帶來(lái)更多的驚喜。[1]Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England journal of medicine, 2018, 378(2): 113-125.[2]https://www.roche.com/dam/jcr:87e8934f-32c4-42f2-832e-bb066e78c8da/en/irp20181022.pdf
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