NK細(xì)胞療法爭(zhēng)奪戰(zhàn)即將展開(kāi)，Nkarta投入1.14億美元推動(dòng)其CAR-NK項(xiàng)目臨床化丨醫(yī)麥猛爆料
2019年9月5日/醫(yī)麥客 eMedClub/--Nkarta Therapeutics是一家私人控股的生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)治療癌癥的工程自然殺傷(NK)細(xì)胞療法。該公司今天宣布，已完成了由Samsara BioCapital領(lǐng)投的1.14億美元B輪融資。
這筆資金的目的是支持Nkarta的兩個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。即靶向NKG2D的同種異體NK細(xì)胞治療（NKX101），用于血液惡性腫瘤或?qū)嶓w腫瘤患者；以及其針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤CD19的CAR-NK項(xiàng)目的IND授權(quán)和臨床試驗(yàn)。Nkarta還在基于其廣泛的NK細(xì)胞工程平臺(tái)開(kāi)發(fā)其他候選產(chǎn)品。最后，該公司預(yù)計(jì)在2020年在南舊金山完成GMP生產(chǎn)設(shè)施，為其早期臨床試驗(yàn)提供研究產(chǎn)品。早在2015年，Nkarta公司就籌集了1100萬(wàn)美元，啟動(dòng)了Dario Campana博士實(shí)驗(yàn)室的最新項(xiàng)目，專(zhuān)注于NK細(xì)胞療法。該實(shí)驗(yàn)室也誕生了Unum和MediSix這兩個(gè)公司。四年后，Nkarta公司為其CAR-NK項(xiàng)目的臨床化準(zhǔn)備投入1.14億美元的B系列融資，以推動(dòng)巨大的飛躍。細(xì)胞療法是一種利用患者自身的免疫細(xì)胞攻擊腫瘤的新療法，已成為癌癥治療領(lǐng)域最有希望的突破之一。第一代的研究重點(diǎn)是T細(xì)胞，在血液惡性腫瘤中表現(xiàn)出了巨大的潛力，但也存在著副作用，迄今為止，在實(shí)體腫瘤中還沒(méi)有表現(xiàn)出類(lèi)似的活性。目前關(guān)于細(xì)胞治療癌癥的熱門(mén)話(huà)題通常集中在已批準(zhǔn)的CAR-T和TCR-T細(xì)胞上，而隨著細(xì)胞療法的進(jìn)步、也為了解決現(xiàn)有細(xì)胞療法的限制，該領(lǐng)域?qū)⒆⒁饬D(zhuǎn)向免疫系統(tǒng)中一種新的抗癌武器：自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）。NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)對(duì)疾病和病原體的第一反應(yīng)，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在不改變其基因的情況下可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行即時(shí)和廣泛的識(shí)別從而產(chǎn)生選擇性和快速的攻擊作用。而適應(yīng)性免疫是一個(gè)進(jìn)化過(guò)程，在此過(guò)程中，免疫系統(tǒng)被教會(huì)識(shí)別和記住與病原體和體細(xì)胞突變相關(guān)的非常特殊的抗原。另外，NK細(xì)胞通過(guò)一系列后續(xù)的免疫刺激活動(dòng)，也具有喚醒適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的能力，從而對(duì)目標(biāo)產(chǎn)生強(qiáng)大的多因子免疫反應(yīng)。因此，NK細(xì)胞具有T細(xì)胞所缺乏的優(yōu)勢(shì)，在開(kāi)發(fā)更容易用于多種腫瘤類(lèi)型的有效療法方面具有重要的前景。但癌癥患者本身的免疫反應(yīng)是不足以解決疾病的。Nkarta公司發(fā)展高級(jí)副總裁Nadir Mahmood說(shuō)：“NK細(xì)胞也只占免疫細(xì)胞群的一小部分，它們的效力可能會(huì)迅速減弱。Campana博士的突破是設(shè)計(jì)出一種方法，通過(guò)將健康捐贈(zèng)者的NK細(xì)胞與共刺激細(xì)胞系共同培養(yǎng)，快速培育NK細(xì)胞，同時(shí)設(shè)計(jì)它們表達(dá)一種膜結(jié)合形式的IL-15（memberane bound IL15，mbIL15），增強(qiáng)它們的持久性?！?/section>為了提高NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，一般會(huì)系統(tǒng)輸注臨床級(jí)的重組IL2（recombinant IL2，rIL2）或者單鏈IL15（single chain IL15，scIL15）細(xì)胞因子，然而，該療法往往伴隨嚴(yán)重的3/4級(jí)不良反應(yīng)，而且，IL2輸注往往同時(shí)導(dǎo)致抑制性免疫細(xì)胞Treg的擴(kuò)增，抑制NK細(xì)胞的活性，因此，NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)多使用IL15。Nkarta這里通過(guò)基因工程的方法，使外周血NK細(xì)胞表達(dá)膜結(jié)合的IL15（mbIL15），提高了NK細(xì)胞的存活、增殖、殺傷能力。▲ Nkarta 公司CAR-NK細(xì)胞療法平臺(tái)（圖片來(lái)源：Nkarta 公司官網(wǎng)）Nkarta公司專(zhuān)有的NK細(xì)胞治療平臺(tái)旨在通過(guò)增強(qiáng)靶向性、大量的擴(kuò)增和延長(zhǎng)這些免疫細(xì)胞的持久性，最大限度地提高NK細(xì)胞的治療效果，從而釋放出強(qiáng)大而持久的抗癌免疫介導(dǎo)攻擊。包括：在這些基礎(chǔ)技術(shù)的基礎(chǔ)上，Nkarta團(tuán)隊(duì)致力開(kāi)發(fā)了NKX101，他們稱(chēng)之為第四代CAR-NK細(xì)胞。與T細(xì)胞中編程的嵌合抗原受體(通常對(duì)應(yīng)于一個(gè)抗原)不同，它們的CAR被設(shè)計(jì)用來(lái)命中一個(gè)名為NKG2D的目標(biāo)，該目標(biāo)在腫瘤細(xì)胞上最多可找到的8種相關(guān)配體。Mahmood在談到他們的這個(gè)更有效的產(chǎn)品時(shí)說(shuō)：“這種形式的CAR是一種更強(qiáng)的信號(hào)裝置，引導(dǎo)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性?！?/section>隨著其IND計(jì)劃在今年晚些時(shí)候進(jìn)行，Nkarta將把重點(diǎn)放在復(fù)發(fā)的、難治性的急性髓性白血病。至于實(shí)體腫瘤，他們將測(cè)試局部遞送的方式在抑制肝臟相關(guān)局部轉(zhuǎn)移中的效用。目前NK細(xì)胞的主流來(lái)源是患者自身(自體)或健康供體來(lái)源，而相對(duì)自體來(lái)源NK細(xì)胞，異體來(lái)源NK細(xì)胞展示出更好的抗腫瘤效果，并成為近來(lái)臨床研究的主流，來(lái)源包括：健康志愿者捐獻(xiàn)、臍帶血、多能誘導(dǎo)干細(xì)胞(iPSC)。相對(duì)于志愿者捐獻(xiàn)，以標(biāo)準(zhǔn)化的“現(xiàn)成(off the shelf)”方式制備的干細(xì)胞來(lái)源NK細(xì)胞又更加易于獲得，同時(shí)患者等待治療時(shí)間較短，是幾年來(lái)極具潛力的研究方向。而無(wú)論是哪種來(lái)源的NK細(xì)胞，各研發(fā)公司都通過(guò)自己獨(dú)特的方式在NK細(xì)胞療法領(lǐng)域推動(dòng)著其發(fā)展進(jìn)程。“現(xiàn)成的（off the shelf）”NK細(xì)胞在做NK細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司中，不得不提的是NantKwest。該公司在臨開(kāi)發(fā)階段建立了領(lǐng)先的“現(xiàn)成的（off the shelf）”NK細(xì)胞平臺(tái)：Activated Natural Killer（aNK平臺(tái)，不表達(dá)抑制型受體的NK細(xì)胞）
High-affinity Natural Killer cells （haNK平臺(tái)，CD16受體經(jīng)改造后Fc親和力顯著提升的NK細(xì)胞）
Target-Activated NaturalKiller Cell (taNK平臺(tái)，CAR NK細(xì)胞)。
今年3月，NantKwest和ProMab Biotechnologies簽署合作協(xié)議，在全球范圍內(nèi)建立一種最新的、高親和力的、針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤BCMA靶向抗體序列的CAR-NK細(xì)胞療法。其中CAR的靶向序列選擇最多可以達(dá)到5個(gè)！搶占技術(shù)高地！NantKwest攜手ProMab開(kāi)發(fā)BCMA CAR-NK療法，多發(fā)性骨髓瘤治療前景愈發(fā)光明 | 醫(yī)麥猛爆料
結(jié)合以上三大平臺(tái)技術(shù)NantKwest進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了t-haNK平臺(tái)（集先天，抗體介導(dǎo)和CAR導(dǎo)向殺傷于一體），t-haNK平臺(tái)下誕生的PD-L1 t-haNK細(xì)胞療法旨在通過(guò)使用CAR結(jié)構(gòu)體提供精確的腫瘤細(xì)胞特異性，該結(jié)構(gòu)體利用PD-L1特異性scFv（單鏈抗體片段）設(shè)計(jì)到該公司專(zhuān)有的通用型haNK細(xì)胞中以調(diào)節(jié)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）。今年6月，PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)。2018年6月，在權(quán)威期刊Cell Stem Cell上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院(UCSD)和明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員報(bào)告說(shuō)：在小鼠卵巢癌模型中，iPSC來(lái)源的CAR-NK細(xì)胞表現(xiàn)出與CAR-T細(xì)胞相似的活性，但毒性較低。該研究主要領(lǐng)導(dǎo)者為Dan Kaufman博士，相關(guān)專(zhuān)利已提交，其與致力于開(kāi)發(fā)細(xì)胞免疫療法的Fate Therapeutics的科學(xué)家合作，以推進(jìn)該技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Fate公司iPSC衍生的同種異體NK細(xì)胞療法(FT500)的IND申請(qǐng)。其在研療法FT596，源自克隆主誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)系，是該公司首個(gè)現(xiàn)成的CAR-NK)細(xì)胞免疫療法，靶向多種腫瘤相關(guān)抗原。近日（9月3日），F(xiàn)T596的研究性新藥(IND)申請(qǐng)也獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)。改變游戲規(guī)則：iPSC來(lái)源的CAR-NK療法獲批臨床，應(yīng)對(duì)CAR-T復(fù)發(fā)和成本挑戰(zhàn)丨醫(yī)麥猛爆料
MD安德森癌癥中心的研究人員使用臍帶血來(lái)源NK細(xì)胞，并經(jīng)過(guò)基因改造插入了識(shí)別CD19的CAR。目前正在進(jìn)行2017年開(kāi)始的臨床試驗(yàn)(NCT03056339)。受試者患有復(fù)發(fā)性疾病，并且正在關(guān)注B淋巴惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病。 2017年底，科濟(jì)生物聯(lián)合上海市腫瘤研究所、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊Molecular Therapy發(fā)表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治療肝細(xì)胞癌的研究論文。結(jié)果顯示，由科濟(jì)生物聯(lián)合上海市腫瘤研究所利用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)抗體制備的GPC3-CAR-NK細(xì)胞株（NK-92/9.28.z）在體內(nèi)外均能夠特異性地靶向并殺傷表達(dá)GPC3的肝細(xì)胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、實(shí)體瘤低氧環(huán)境和TGF-β的影響。由NK-92細(xì)胞系衍化的CAR-NK細(xì)胞，具有可批量生產(chǎn)并且通用型的特點(diǎn)受到了業(yè)界廣泛關(guān)注。與目前的CAR-T細(xì)胞治療相比，CAR-GPC3-NK治療方案節(jié)約大量成本。科濟(jì)生物聯(lián)合上海市腫瘤研究所發(fā)表首篇CAR-GPC3-NK肝細(xì)胞癌研究論文丨醫(yī)麥猛爆料
目前，NK細(xì)胞療法已經(jīng)成為一個(gè)炙手可熱的領(lǐng)域，Nkarta公司的目標(biāo)是為癌癥治療提供一種多用途和穩(wěn)定的方法，這種方法很容易與其他療法結(jié)合，并具有異基因或自體應(yīng)用的潛力，最終改善患者的預(yù)后。我們期待Nkarta公司的CAR-NK細(xì)胞療法產(chǎn)品進(jìn)入臨床的那一天。同時(shí)我們也相信在如此多領(lǐng)先的科學(xué)家和生物技術(shù)公司的大力研發(fā)下，NK細(xì)胞療法的未來(lái)一定是值得期待的！隨著NK細(xì)胞療法陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)也將越來(lái)越激烈。▲ 進(jìn)軍NK細(xì)胞療法領(lǐng)域的部分公司（圖片來(lái)源：參考來(lái)源3）
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶(hù)發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
