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許多常見(jiàn)疾病受多種基因和環(huán)境因素的組合影響。這些疾病被稱為復(fù)雜疾病。許多最常見(jiàn)的疾病在家庭中發(fā)生，并且由遺傳，環(huán)境和生活方式因素的組合引起。雖然復(fù)雜的疾病往往在家庭中運(yùn)行，但不像單基因疾病，他們沒(méi)有明確的繼承模式，所以很難預(yù)測(cè)一個(gè)人繼承或傳播這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈兛赡苡蛇z傳和環(huán)境因素共同引起，所以復(fù)雜的疾病可能難以治療。復(fù)雜疾病包括哮喘，糖尿病，癲癇，高血壓，躁狂抑郁癥和精神分裂癥等，還包括一些發(fā)育異常疾病，例如唇裂和先天性心臟缺陷。

今天我們就以糖尿病、抑郁癥、哮喘作為復(fù)雜疾病的代表，來(lái)探尋復(fù)雜疾病在標(biāo)志物的研究方向和思路。

糖尿病

全世界糖尿病患人數(shù)，1997 年為 1 億 2,400 萬(wàn)人，2014年全球估計(jì)有4.22億成人患有糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病患者占糖尿病患者中的90%左右，其余10%主要為Ⅰ型糖尿病。不論是哪一種糖尿病，如果不進(jìn)行治療，可能會(huì)引發(fā)許多并發(fā)癥。

首先來(lái)看下2015年Ⅱ型糖尿病在印度人群中的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究。

摘要：

已知占世界人口四分之一的印度亞洲人群中患Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)非常高。作者使用450K芯片研究了DNA甲基化是否與印度人未來(lái)的Ⅱ型糖尿病發(fā)病率相關(guān)，以及印度人和歐洲人之間甲基化模式的差異是否與未來(lái)發(fā)展為Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)程度的差異相關(guān)，并用于未來(lái)預(yù)測(cè)。

研究思路：

主要結(jié)論：

研究發(fā)現(xiàn)印度亞洲人患Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比歐洲人高3倍，而傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素并不能解釋歐亞人群間的患病率差異。使用EWAS分析，確定并驗(yàn)證了DNA甲基化與未來(lái)2型糖尿病發(fā)病率之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)甲基化的上下四分位數(shù)之間的人群未來(lái)Ⅱ型糖尿病的更高，并且發(fā)現(xiàn)印度亞洲人與歐洲人的甲基化基因組模式與患Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

目前在世界范圍內(nèi)抑郁癥的發(fā)病年齡提早，發(fā)病率增加。終身患病率在不同國(guó)家中不盡相同，有調(diào)查顯示中國(guó)的患病率約為6%，而日本的患病率則高達(dá)20%。下面這篇文獻(xiàn)則是圍繞重度抑郁癥展開(kāi)，尋找可靠的生物標(biāo)記物。

Aberg K A, Dean B, Shabalin A A, et al. Methylome-wide association findings for major depressive disorder overlap in blood and brain and replicate in independent brain samples[J]. Molecular psychiatry, 2018: 1.

摘要：

重度抑郁癥（MDD）的特征是明顯和持續(xù)的煩躁不安，往往伴隨著相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率。在這里，作者提出迄今為止最大和最全面的MDD甲基化研究。它使用血液和腦組織多個(gè)數(shù)據(jù)集以挖掘能解釋MDD病因?qū)W得潛在位點(diǎn)。研究思路設(shè)計(jì)涉及三個(gè)階段，首先，發(fā)現(xiàn)階段包括來(lái)自1132個(gè)血液樣本的甲基化組范圍關(guān)聯(lián)研究（MWAS）。接下來(lái)，在重復(fù)階段，確定了位于血液中的MWAS顯著相關(guān)的top位點(diǎn)和來(lái)自61個(gè)死后腦樣品的兩個(gè)不同腦區(qū)樣本集中的MWAS。最后，在驗(yàn)證階段，分別在81個(gè)和64個(gè)個(gè)體的兩個(gè)獨(dú)立的死后腦樣本集中驗(yàn)證位點(diǎn)。

研究思路：

主要結(jié)論：

血液樣本中的EWAS結(jié)果

研究最突出的結(jié)果是確定了三個(gè)新的與MDD相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)，這些位點(diǎn)在血液樣本和大腦樣本中一致。這些基因座對(duì)于與MDD可能相關(guān)的生物學(xué)功能可能是重要的。為了更多地了解這些基因座中甲基化標(biāo)記的特定生物學(xué)效應(yīng)，鑒定特定細(xì)胞類型發(fā)生的甲基化變化將是有意義的。

哮喘是常見(jiàn)的氣道慢性炎癥疾病，主要特征是多變和復(fù)發(fā)的癥狀、可逆性氣流阻塞，和支氣管痙攣。普遍認(rèn)為哮喘是因?yàn)榛蚝铜h(huán)境因素共同導(dǎo)致的。環(huán)境因素通常包含：暴露于空氣污染和過(guò)敏原（allergen）。當(dāng)前哮喘無(wú)法根治，但可以有效控制。

下面我們將介紹的文章是基于鼻上皮細(xì)胞的全基因組甲基化數(shù)據(jù)（850K）,尋找與哮喘顯著相關(guān)的標(biāo)志物。

Cardenas A, Sordillo J E, Rifas-Shiman S L, et al. The nasal methylome as a biomarker of asthma and airway inflammation in children[J]. Nature communications, 2019, 10.

摘要：

哮喘是一種慢性呼吸道疾病，其特征是可逆性氣流阻塞和氣道炎癥，影響全球超過(guò)3億人。雖然遺傳因素被認(rèn)為占哮喘易感性2的約60％，但其余比例被認(rèn)為是由環(huán)境暴露引起的。

DNA甲基化已被證明是DNA已被證明是有前途的疾病生物標(biāo)志物，和免疫表型，包括哮喘，過(guò)敏，和免疫球蛋白E（IgE）的水平相關(guān)。然而，大多數(shù)研究都是在全血DNA中進(jìn)行的。DNA甲基化是組織特異性的，并且靶組織的收集對(duì)于疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物的發(fā)展至關(guān)重要。

研究思路：

作者從547名早期兒童中的收集了鼻上皮細(xì)胞樣本,使用850K芯片檢測(cè)全基因組的甲基化，假設(shè)DNA甲基化（DNAm）可以作為氣道疾病，氣道炎癥，過(guò)敏原致敏和肺功能的生物標(biāo)志物。最后，研究發(fā)現(xiàn)哮喘和過(guò)敏性疾病的標(biāo)志物升高與鼻上皮細(xì)胞中加速的表觀遺傳老化正相關(guān)。進(jìn)行了10次獨(dú)立的EWAS分析鼻腔DNAm與以下條件的相關(guān)性：（1）當(dāng)前哮喘與從不，（2）當(dāng)前過(guò)敏性哮喘與從未，（3）FeNO，（4）總血清IgE水平，（5）任何環(huán)境- 特異性IgE，（6）FEV z-分?jǐn)?shù)，（7）FVC z-分?jǐn)?shù)，（8）FEV / FVC z-分?jǐn)?shù)，（9）BDR，和（10）當(dāng)前過(guò)敏性鼻炎與從不。最后又在一個(gè)外部研究隊(duì)列中重現(xiàn)了哮喘和過(guò)敏性哮喘的最大差異甲基化位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。

主要結(jié)論：

報(bào)告了與哮喘，過(guò)敏和肺功能相關(guān)的幾種特征中鼻腔樣本的表觀基因組關(guān)聯(lián)。顯著的DNA甲基化發(fā)生變化的基因包括已知的哮喘相關(guān)的基因、參與Th2和嗜酸性反應(yīng)的基因，以及可能改變呼吸道上皮通透性和功能的基因。DNAm信號(hào)可能確實(shí)反映了作為氣道疾病敏感生物標(biāo)志物的細(xì)胞環(huán)境。最后作者發(fā)現(xiàn)，隨著過(guò)敏和哮喘生物標(biāo)志物的升高，表觀遺傳年齡加快。

最后值得一提的是，上述類似的尋找甲基化標(biāo)志物的研究，大多都會(huì)選擇使用Illumina公司的甲基化芯片，早期用450K芯片（現(xiàn)已停產(chǎn)），目前都是以850K為主，850K芯片以單堿基分辨率，更高的全基因組覆蓋度，高通量的特點(diǎn)，在篩選甲基化標(biāo)志物的大型研究項(xiàng)目具有明顯優(yōu)勢(shì)。伯豪現(xiàn)已協(xié)助眾多客戶利用850K芯片在J Clin Oncol、Nat Commun、Ann Rheum Dis等高分雜志發(fā)表文章。