繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（SCNSL）是指淋巴瘤侵犯至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可能導致抽搐、顱內(nèi)壓增高及眼部癥狀等臨床表現(xiàn)的惡性血液腫瘤。彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的B細胞淋巴瘤。在我國，DLBCL占所有淋巴瘤的35.75%，占所有B細胞淋巴瘤的54%。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）作為最為常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，其引發(fā)SCNSL的發(fā)生率約為2%左右，患者預后極差，治療上存在較嚴峻的挑戰(zhàn)。本期為大家?guī)硪焕^發(fā)中樞侵犯彌漫大B細胞淋巴瘤的診治思考和經(jīng)驗總結(jié)。
現(xiàn)病史：4個月前補牙后出現(xiàn)右面部麻木，并逐漸出現(xiàn)頭痛，外院顱腦增強MRI示右三叉神經(jīng)及鄰近麥氏腔內(nèi)強化結(jié)節(jié)，考慮神經(jīng)源性腫瘤，給予甲強龍160mg/d×5天，癥狀無好轉(zhuǎn)。隨后漸出現(xiàn)右側(cè)面癱、右眼凸出，復查顱腦MRI示右側(cè)鞍旁與海綿竇旁占位，右側(cè)顳骨、眶下壁、額骨板障內(nèi)多發(fā)異常信號，右上頜竇、篩竇異常信號。行右篩竇、上頜竇穿刺活檢，病理回報B-NHL，患者來我院。血常規(guī)：大致正常。
生化：LDH 314U/L。
EBV-DNA＜1000拷貝/毫升。
骨髓：涂片、流式、病理及免疫組化未見淋巴瘤侵犯骨髓。
腦脊液常規(guī)、生化、流式未見異常。
會診外院篩竇、上頜竇穿刺病理：送檢組織內(nèi)可見異型淋巴細胞片狀增生，胞體中等大或偏大，漿少，核橢圓或略不規(guī)則，可見多個小核仁。免疫組化：CD20+，PAX5+，BCL2+(90%)，BCL6+(90%)，CD10+，MUM1+(90%)，MYC+(50-60%)，P53+(80%)，ki-67 90%，CD5-，CD30-，CyclinD1-，TDT-，CD34-。EBER陰性。
FISH：MYC可見擴增，無重排；BCL2重排陰性；BCL6重排陽性，P53缺失陰性。
結(jié)論：彌漫大B細胞淋巴瘤（GCB來源），伴MYC和BCL2雙表達。
顱腦MRI：
PET-CT：
1. 右眶內(nèi)、鼻腔、上頜竇及中顱窩底多發(fā)軟組織影，右側(cè)顳葉、視神經(jīng)及鼻咽后壁受累不除外，SUVmax38.6；2. 右側(cè)腎上腺腫物，4.2×2.7cm，SUVmax36.3；3. 雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，SUVmax14.1；5. 顱骨、雙鎖骨及肱骨、左橈骨、右肩胛骨、第3掌骨、胸骨、左后11肋、右股骨頸多發(fā)骨質(zhì)密度不均，SUVmax6.3。診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤（GCB來源）Ⅳ期A，IPI 5分，雙表達，（伴中樞、鼻竇、球后、肺、腎上腺、子宮、陰道和骨骼受累）。
病例特點：老年女性，63歲；IPI 5分，NCCN-IPI 6分；雙表達，高Ki67，P53高表達；多處結(jié)外受累，伴中樞侵犯。R-EDOH-替莫唑胺×2療程，配合IT×2次。復查全身CT：右側(cè)上頜竇、篩竇軟組織影，性質(zhì)待定；其余部位未見明顯異常。評價療效PR。R2-EDOCH聯(lián)合R-HD-MTX（3.5g/m2）×2療程，3療程后復查顱腦增強MRI：右基底節(jié)區(qū)稍高信號影范圍縮小，增強后未見強化；
4療程后復查PET-CT：CR。
治療前 治療后（4療程）
治療前 治療后（4療程）
移植后3月復查PET-CT及顱腦增強MRI，評價療效CR。1. ASCT后口服單藥來那度胺10mg維持治療，耐受性良好，未發(fā)生感染并發(fā)癥。在繼發(fā)中樞侵犯彌漫大B細胞淋巴瘤的治療中，對于高危的老年患者要采取何種治療措施，是增強劑量免疫化療呢？還是在既往化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合新藥治療？或者選擇RCHOP方案治療。但是，研究表明NCCN-IPI對于高危組預后極差；而增強劑量/密度化療可以顯著改善GI/H DLBCL預后，PFS可達70%以上。NCCN指南推薦RCHOP、增強劑量的RCHOP等均作為一線治療方案。
一項隨機試驗也表明，雖然R-DA-EPOCH對比R-CHOP的PFS和OS無顯著差異，但強化的方案較R-CHOP更適用于高危的老年病人。另外，對于高?；颊咦泽w造血干細胞移植也是可選治療方案。Stiff等的研究表明，對于侵襲淋巴瘤，R-CHOP后進行自體干細胞移植的高危組患者2年P(guān)FS和OS分別為75%和82%，明顯高于未接受移植組（PFS：41%；OS：64%）。盡管強化型方案加上自體干細胞移植對于侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤具有很好的療效。然而淋巴瘤作為高度異質(zhì)性疾病，仍有相當一部分患者治療后出現(xiàn)難治或復發(fā)，后續(xù)是否需要維持治療呢？
來那度胺是一種傳統(tǒng)的免疫反應調(diào)節(jié)劑，作用途徑多重，不但對腫瘤有抑制作用，還可進行免疫調(diào)節(jié)。ROBUST研究探討了來那度胺聯(lián)合化療一線治療ABC亞型DLBLC患者的療效。對于難治復發(fā)患者的治療，常見的挽救性治療方案R-ICE聯(lián)合來那度胺的方案的安全性及有效性良好。E1414研究結(jié)果顯示了聯(lián)合來那度胺可以顯著改善PFS，但此項研究中未將復發(fā)難治的彌漫大B細胞淋巴瘤進行分型。
對于復發(fā)難治的彌漫大B細胞淋巴瘤治療的新藥，BTK抑制劑伊布替尼首屈一指。伊布替尼聯(lián)合R-CHOP與R-CHOP治療的隨機對照研究——PHEONIX研究，研究表明，對于＜60歲患者，伊布替尼+R-CHOP明顯提升了其EFS和OS；ABC亞組的結(jié)果也相似。
另外，法國多中心研究（LYSA&LOC）結(jié)果顯示，52例患者入組，44例可評估療效（PCNSL 30例，PVRL 14例）。所有患者CSF中均可檢測到伊布替尼，伊布替尼平均CSF藥物濃度為0.23ng/ml。2周期后ORR 59%, CR率23%。無腦或脊髓實質(zhì)受累患者生存更優(yōu)，中位隨訪25.7個月，中位PFS 4.8個月，中位OS 19.2個月。腦和脊髓實質(zhì)受累患者中位PFS 2個月，中位OS 7.5個月；PVRL伴或不伴CSF受累患者中位PFS 22.7個月，中位OS未達。對于維持治療，REMARC研究顯示來那度胺可顯著改善患者PFS。Q：繼發(fā)中樞侵犯DLBCL病情復雜，來那度胺對干細胞的動員采集是否會有一定的影響？
劉薇 教授：本例患者是在自體干細胞移植后使用來那度胺維持治療，因此對采干影響不大。來那度胺是一種口服藥物，治療DLBCL活性良好，毒性可接受，患者耐受性良好，因此可作為長期維持治療的藥物選擇。劉艷艷 教授：來那度胺具有獨特的抗淋巴瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，以及其他新藥（如PD-1抑制劑、伊布替尼等）都有良好的療效。在自體干細胞移植后用10mg來那度胺進行維持治療，建議維持兩年，這個治療方法還是很可行的。
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