達可替尼是一種不可逆EGFR-TKI，可以抑制ERBB家族的3個激酶成員（EGFR、HER2和ERBB4）；奧希替尼也屬于不可逆EGFR-TKI，可選擇性抑制EGFR-TKI敏感和EGFR T790M耐藥突變。FLAURA研究旨在對比奧希替尼和標準EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）用于既往未經(jīng)治療的、EGFR突變晚期NSCLC患者的療效與安全性。ARCHER 1050研究則對比了達可替尼與一代TKI吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的療效與安全性。在研究目的上，奧希替尼與達克替尼均是以一代TKI為對照組，研究目的可謂如出一轍。
40年代后期，得益于Austin Bradford Hill爵士的倡議和發(fā)展工作，隨機對照試驗成功地應(yīng)用于保健研究。此后隨機化迅速成為保證無偏倚地比較各組方案臨床獲益的重要標準。FLAURA和ARCHER 1050均屬于干預(yù)性隨機對照臨床試驗，不同的是，F(xiàn)LAURA采用了雙盲法，即對受試者和研究者隱藏治療信息。ARCHER 1050研究則采用開放標簽，即研究者和受試者暴露于治療信息。相對而言，盲法研究可以進一步減少信息偏倚，獲得更為真實的數(shù)據(jù)。
相關(guān)證據(jù)顯示，EGFR突變肺腺癌患者具有較高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，高達60%，且隨生存期延長而增長。因此，有效防控腦轉(zhuǎn)移是患者對治療藥物的重要需求之一。為探索奧希替尼在面對這一治療需求時的表現(xiàn)，F(xiàn)LAURA研究在納入患者時并未排除CNS轉(zhuǎn)移患者。與此不同的是，ARCHER 1050研究則排除了CNS轉(zhuǎn)移的患者。因此，對于CNS轉(zhuǎn)移患者或有CNS防控需求的患者，F(xiàn)LAURA研究結(jié)果更能帶來臨床參考意義。
此外，F(xiàn)LAURA研究對BICR確定的T790M陽性的標準治療組患者，后續(xù)允許交叉使用奧希替尼。ARCHER 1050研究的兩組患者則均隨訪至疾病進展，未交叉用藥。
兩項研究的主要終點都是PFS，次要終點為OS、ORR等療效終點及安全性終點。FLAURA研究結(jié)果顯示，與一代TKI標準治療相比，奧希替尼治療組顯著延長PFS（18.9個月 vs 10.2個月），較對照組延長PFS 8.7個月；降低疾病進展風(fēng)險54%（HR：0.46）。在第6周首次隨訪時，KM曲線已完全分開。
ARCHER 1050研究結(jié)果則顯示，與一代TKI吉非替尼治療相比，達克替尼治療組顯著延長PFS（14.7個月 vs 9.2個月），較對照組延長PFS 5.5個月；降低疾病進展風(fēng)險41%（HR：0.59）。在隨訪至6個月之前，KM曲線一直重疊。
圖1 上圖為FLAURA研究的PFS結(jié)果的KM曲線，下圖為ARCHER 1050研究PFS結(jié)果的KM曲線。
FLAURA研究中，CNS轉(zhuǎn)移亞組患者獲益與整體人群獲益保持一致。與標準治療組相比，奧希替尼降低53%的顱內(nèi)疾病進展風(fēng)險（HR:0.47），PFS顯著優(yōu)于對照組（15.2個月 vs 9.6個月）。遺憾的是，ARCHER 1050研究因為排除了CNS轉(zhuǎn)移的患者，所以未能提供達克替尼對CNS轉(zhuǎn)移患者的療效與安全性數(shù)據(jù)，2019NCCN指南也因此不推薦達克替尼用于腦轉(zhuǎn)移患者的治療。
除腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)方面的差異外，F(xiàn)LAURA研究所有亞組患者在PFS方面均表現(xiàn)出與總體人群一致的獲益。ARCHER 1050研究的亞組分析中，與對照組相比，老年、男性、體力較差、非亞裔、吸煙患者在對照組的獲益則處于臨界值或無顯著差異。
圖2 上圖為FLAURA研究中PFS的亞組分析數(shù)據(jù)，下圖為ARCHER 1050研究中PFS的亞組分析數(shù)據(jù)。
2019年ESMO大會公布了FLAURA研究的OS數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，一線使用奧希替尼患者的中位OS達到38.6個月，顯著優(yōu)于對照組的31.8個月。
ARCHER 1050長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，達克替尼組患者的3年OS顯著優(yōu)于對照組（34.1個月vs 26.8個月，P=0.0438）。但OS的KM曲線在隨訪12個月和36個月時出現(xiàn)交叉，原因可能是研究中存在混雜因素，如患者基線特征、治療耐受性和劑量調(diào)整等。36個月后，從KM曲線可以看出，達克替尼的生存獲益未能表現(xiàn)出優(yōu)于對照組的趨勢。
圖3 ARCHER 1050研究長期隨訪中的OS結(jié)果。
針對亞裔患者的分析顯示，與對照組相比，達克替尼組的亞裔患者中位OS未能顯著更優(yōu)（34.2個月vs 29.1個月，P=0.1879）。不同的EGFR突變狀態(tài)亞組患者，包括19外顯子缺失亞組、21外顯子L858R突變亞組，均在OS方面未能顯著優(yōu)于對照組（分別是P=0.4862，P=0.0805）。在其他亞組分析中，達克替尼治療的OS優(yōu)勢也均不顯著。在PS=0的亞組患者中，吉非替尼組患者反而表現(xiàn)出了更優(yōu)的趨勢。
圖4 ARCHER 1050研究長期隨訪中的OS亞組分析結(jié)果。
藥物的耐受性也是考察藥物臨床獲益的一個重要方面。FLAURA研究中，奧希替尼組患者發(fā)生≥3級不良反應(yīng)風(fēng)險均較低，發(fā)生劑量調(diào)整的風(fēng)險為5.4%。相應(yīng)不良反應(yīng)風(fēng)險在ARCHER 1050研究的達克替尼治療組則表現(xiàn)的較高，發(fā)生劑量調(diào)整的風(fēng)險高達66.1%。這一定程度上說明，達克替尼治療的患者因為不良反應(yīng)而發(fā)生劑量調(diào)整的情況較為常見。
基于FLAURA和ARCHER 1050研究數(shù)據(jù)，奧希替尼、達克替尼和一代TKI一起被指南推薦為EGFR突變晚期NSCLC的一線治療方案，其中達克替尼因ARCHER 1050研究未能納入CNS轉(zhuǎn)移患者而被指南推薦不建議用于該類患者，而奧希替尼因為在其在FLAURA研究中的優(yōu)秀表現(xiàn)被歐美亞日指南一致推薦為一線優(yōu)選方案。面臨多個治療選擇時，建議臨床醫(yī)生在綜合考慮的基礎(chǔ)上，充分參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南推薦。
參考文獻：
1. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125.
2. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.
主任醫(yī)師、吉林市人民醫(yī)院腫瘤科主任
吉林省抗癌協(xié)會腫瘤精準醫(yī)學(xué)及藥物治療專業(yè)委員會常務(wù)委員
吉林省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專科分會委員
吉林省老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤學(xué)專業(yè)委員會委員
吉林市醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會副主任委員
吉林市抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員
吉林市醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員
