目前，耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）和利福平耐藥結(jié)核?。≧ifampicin-resistanttuberculosis，RR-TB）仍然是全球結(jié)核病控制工作所面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）估算，2017年全球RR-TB新發(fā)病例55.8萬(wàn)例，其中MDR-TB 46萬(wàn)例，而其治療成功率僅為54%，病死率達(dá)16%[1]。我國(guó)也是MDR-TB和RR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，MDR-TB和RR-TB的疫情非常嚴(yán)重[1]。鑒于全球MDR-TB和RR-TB的嚴(yán)峻形勢(shì)，WHO于2018年12月底推出了'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'[2]，接著于2019年3月又發(fā)布了'耐藥結(jié)核病治療指南（整合版）'[3]。為更好地推廣和實(shí)踐WHO制定的'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'和'耐藥結(jié)核病治療指南（整合版）'，提高我國(guó)廣大結(jié)核病防治工作者對(duì)MDR-TB和RR-TB的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)組織結(jié)核病領(lǐng)域的專家，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，制定了'中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)（2019年版）'，供國(guó)內(nèi)同道借鑒。
本共識(shí)采用WHO推薦的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱GRADE系統(tǒng)）對(duì)推薦意見(jiàn)的級(jí)別（表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（表2）進(jìn)行評(píng)估。
表1 證據(jù)推薦強(qiáng)度及其定義
推薦強(qiáng)度 | 定義 |
強(qiáng)烈推薦(1級(jí)) | 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利
|
有條件推薦(2級(jí)) | 利弊不確定或無(wú)論證據(jù)級(jí)別的高低均顯示利弊相當(dāng) |
表2 證據(jù)質(zhì)量及其定義
證據(jù)級(jí)別 | 定義 |
高質(zhì)量(A) | 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值非常確信，估計(jì)值接近真實(shí)值，進(jìn)一步研究基本不改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度 |
中等質(zhì)量(B) | 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等，估計(jì)值有可能接近真實(shí)值，但仍 存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度 |
低質(zhì)量(C) | 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度有限，估計(jì)值與真實(shí)值可能不同，進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度 |
極低質(zhì)量(D) | 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值幾乎不能確信，估計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同，進(jìn)一步研究有可能不確定該估計(jì)效應(yīng)值的可信度 |
一、背景
鑒于MDR-TB在全球的流行與傳播，早在1996年WHO就制定了'耐藥結(jié)核病管理指南'[4]，為全球結(jié)核病防治工作者提供了重要參考資料。2006年WHO出版發(fā)行了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南'[5]，全面系統(tǒng)地介紹了耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB的診斷、治療以及預(yù)防控制和管理策略。2006年12月在南非等國(guó)家發(fā)現(xiàn)了廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively drug-resistanttuberculosis，XDR-TB）患者，其臨床療效差，病死率高。鑒于此，WHO宣布其對(duì)全球公共衛(wèi)生健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，并于2008年緊急更新了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南'[6]，為全球控制耐藥結(jié)核病尤其是XDR-TB提供了最新的指導(dǎo)和建議。隨著耐藥檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步及新藥的上市和耐藥結(jié)核病治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，WHO不斷更新耐藥結(jié)核病治療管理指南，于2011年發(fā)布了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2011更新版'[7]，2014年出版發(fā)行了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)'[8]，2016年又推出了'耐藥結(jié)核病治療指南'[9]，這些耐藥結(jié)核病指南的出版無(wú)疑對(duì)世界各國(guó)耐藥結(jié)核病的控制起到了重要作用。WHO于2018年初啟動(dòng)了'MDR-TB和RR-TB治療指南'的修訂工作，2018年7月16-20日在日內(nèi)瓦召開(kāi)了指南修訂小組會(huì)議，采用國(guó)際證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)（Grading of Recommendations Assessment，Developmentand Evaluation，GRADE）方法系統(tǒng)，評(píng)估了來(lái)自臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究、觀察性研究及規(guī)劃中已使用的長(zhǎng)程和短程MDR-TB治療方案的MDR-TB和RR-TB單個(gè)病例數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)過(guò)專家組反復(fù)討論與醞釀，于2018年9月推出了'耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療重大變化'[10,11]。接著，WHO于2018年12月出版發(fā)行了'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'[2]，2019年3月又發(fā)布了'耐藥結(jié)核病治療指南（2019整合版）'[3]，WHO同時(shí)指出，這2個(gè)指南是在評(píng)估大量最新證據(jù)的基礎(chǔ)上制定的，將取代之前所有的WHO關(guān)于耐藥結(jié)核病的治療指南。為更好地推廣和使用WHO'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'和'耐藥結(jié)核病治療指南（2019整合版）'，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定了'中國(guó)MDR-TB和RR-TB治療專家共識(shí)（2019年版）'。該共識(shí)在制定過(guò)程中，既考慮與WHO指南接軌，又體現(xiàn)了我國(guó)的特色，因此，從化療藥物、化療基本原則、化療方案、其他治療以及治療管理與監(jiān)測(cè)等方面力求反映這一原則。為了便于我國(guó)學(xué)者學(xué)習(xí)與掌握，盡量做到言簡(jiǎn)意賅，具有可操作性。最后，提出了在實(shí)際臨床應(yīng)用中需注意的一些問(wèn)題。本共識(shí)在制定過(guò)程中受到了國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局和疾病預(yù)防控制局的關(guān)心與指導(dǎo)。二、定義[2,3]
是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)除至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥外，還對(duì)任何喹諾酮類藥物耐藥，以及3種二線注射類藥物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1種耐藥的結(jié)核病。是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)利福平耐藥的結(jié)核病。以上分類與定義適合于所有的初治和復(fù)治結(jié)核病患者，包括肺結(jié)核病和肺外結(jié)核病。三、化學(xué)治療
（一）化學(xué)治療的基本原則[2,3,7,8,9,10,11]1．對(duì)所有診斷明確的MDR-TB或RR-TB患者應(yīng)給予及時(shí)治療，但選用何種治療方案均應(yīng)征得患者的知情同意。
2．在治療前需進(jìn)行表型藥敏試驗(yàn)（drug susceptibility testing，DST），包括一線及二線抗結(jié)核藥物，有條件時(shí)應(yīng)同時(shí)采用快速分子藥敏檢測(cè)。
3．應(yīng)基于患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果、藥物的可及性以及既往用藥史等選用抗結(jié)核藥物制定治療方案。
4．長(zhǎng)程治療方案可為標(biāo)準(zhǔn)化，也可為個(gè)體化，并可全程口服用藥；而短程治療方案大部分為標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。
5．對(duì)所有MDR-TB或RR-TB患者應(yīng)采取全程督導(dǎo)下的化學(xué)治療。
6．需對(duì)所有納入MDR-TB或RR-TB治療的患者積極開(kāi)展抗結(jié)核藥物安全性監(jiān)測(cè)和管理（active TB drug safety monitoring and management，aDSM），并及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)[12]。
7．藥物的劑量應(yīng)根據(jù)患者的體重而定。
（二）化療藥物
根據(jù)WHO的推薦意見(jiàn)以及藥物的有效性、安全性和可及性，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況[2,3,9,10,11,13]，將長(zhǎng)程MDR-TB治療方案中使用的抗結(jié)核藥物重新劃分為以下3組：
A組：首選藥物，包括左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）或莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、貝達(dá)喹啉（bedaquilin，Bdq）和利奈唑胺（linezolid，Lzd）。
B組：次選藥物，包括氯法齊明（clofazinmine，Cfz）、環(huán)絲氨酸（cycloserine，Cs）。C組：備選藥物，依次為吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、德拉馬尼（delamanid，Dlm）、丙硫異煙胺（protionamid，Pto）、阿米卡星（amikacin，Am）或卷曲霉素（capreomycin，Cm）、對(duì)氨基水楊酸（p-aminosalicylic acid，PAS）、亞胺培南/西司他?。╥mipenem/cilastatin，Ipm-Cln）或美羅培南（meropenem，Mpm）。（1）Bdq使用超過(guò)6個(gè)月的安全性和有效性證據(jù)不足，在個(gè)別患者中延長(zhǎng)其使用時(shí)間需要遵循'WHO關(guān)于Bdq和Dlm治療MDR-TB超說(shuō)明書(shū)用藥最佳實(shí)踐的聲明'；（2）同時(shí)使用Bdq和Dlm的證據(jù)不足；（3）Lzd的最佳療程尚未確定，使用至少6個(gè)月的療效好，但毒性及不良反應(yīng)可能會(huì)限制其使用；（4）Dlm使用超過(guò)6個(gè)月的安全性和有效性證據(jù)不足，個(gè)別患者延長(zhǎng)其使用時(shí)間需要遵循'WHO關(guān)于Bdq和Dlm治療MDR-TB超說(shuō)明書(shū)用藥最佳實(shí)踐的聲明'；（5）只有DST結(jié)果證實(shí)敏感時(shí)，Z才能作為一種有效藥物；（6）只有DST結(jié)果證實(shí)敏感時(shí)，才能考慮使用Am或Cm，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的聽(tīng)力監(jiān)測(cè)；（7）在使用碳青霉烯類藥物時(shí)需要添加阿莫西林/克拉維酸，但其不能單獨(dú)作為一種藥物，也不能單獨(dú)使用；（8）C組備選藥物的排序主要考慮藥物的有效性、安全性及目前在我國(guó)的可及性和可行性。1．Lfx[2,3,9,10,11,13,14,15,16,17]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：抑制結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）A亞單位，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌，對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，為殺菌劑，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。成人：體重30~45 kg的患者，750 mg/d，1次/d；體重>45 kg的患者，1 000 mg/d，1次/d；對(duì)于合并腎功能衰竭或透析的患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，當(dāng)肌酐清除率<30 ml/min，劑量為750~1 000 mg/次，每周3次，不可每日服用；療程為9~24個(gè)月。口服或靜脈滴注。兒童：>5歲兒童及青少年建議Lfx劑量為10~15mg·kg-1·d-1，1次/d，口服；≤5歲兒童建議Lfx劑量為15~20 mg·kg-1·d-1，2次/d（早晚各1次），口服。（3）不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)為惡心、嘔吐、不適、疼痛等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)為頭痛、頭暈、睡眠不良等，并可致精神癥狀；過(guò)敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)表現(xiàn)為藥物熱、皮膚騷癢或皮疹；肝腎毒性多表現(xiàn)為一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶增高，亦有肝功能衰竭的報(bào)道，腎損害以間質(zhì)性腎炎多見(jiàn)；血液系統(tǒng)偶可引起白細(xì)胞及血紅蛋白降低、溶血性貧血等表現(xiàn)；心臟毒性包括Q-T間期延長(zhǎng)等，但較Mfx輕；干擾糖代謝作用小于加替沙星；骨關(guān)節(jié)損害表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛，停藥后可自行恢復(fù)；還可引起肌腱炎（肌腱疼痛、腫脹、斷裂等）；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示幼齡動(dòng)物有關(guān)節(jié)軟骨損害，并影響其發(fā)育。（4）注意事項(xiàng)：需與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用，并可產(chǎn)生相加效應(yīng)；WHO在指南中指出，盡管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該類藥物可以使軟骨發(fā)育延遲，但在人類并沒(méi)有得到證實(shí)，WHO認(rèn)為，在兒童耐藥結(jié)核病時(shí)使用氟喹諾酮類藥品治療收益大于風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦應(yīng)用，但<5歲兒童或體重<10 kg時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；有精神病史或癲癇病史者慎用；應(yīng)用本品時(shí)，注意不要與含鋁、鎂、鐵、鋅制劑同服，防止干擾喹諾酮的吸收，亦不可與茶堿、咖啡因同服，預(yù)防茶堿中毒；禁用于對(duì)任何氟喹諾酮類藥品過(guò)敏者，本品可引起過(guò)敏性休克、喉頭水腫等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；腎功能障礙者慎用，老年患者應(yīng)用此藥需檢測(cè)腎功能；妊娠期和哺乳期婦女避免使用或慎用；禁止非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林、丁苯羥酸、雙氯芬酸）與氟喹諾酮類藥物并用，防止加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)和誘發(fā)癲癇發(fā)作；同時(shí)應(yīng)用茶堿、咖啡因等藥品時(shí)，因氟喹諾酮類藥品干擾細(xì)胞色素P450系統(tǒng)而減少茶堿在體內(nèi)的消除，故需注意調(diào)整劑量或行血藥濃度監(jiān)測(cè)，預(yù)防茶堿中毒。2．Mfx[2,3,9,10,11,13,14,16,17,18,19]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：抑制結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）A亞單位，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌；對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，為殺菌劑，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。
（2）用法用量：
成人：400~800 mg/d，1次/d，口服或靜脈滴注，療程為9~24個(gè)月；
兒童：7.5~10 mg·kg-1·d-1，1次/d，口服；體重10~17 kg的兒童，建議Mfx劑量為0.1 g，1次/d，口服；體重18~30 kg的兒童，建議Mfx劑量為0.2 g，1次/d，口服，療程為9~24個(gè)月。
（3）不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)為惡心、嘔吐、不適、疼痛等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)為頭痛、頭暈、睡眠不良等，并可致精神癥狀；過(guò)敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)表現(xiàn)為藥物熱、皮膚騷癢、皮疹；肝腎毒性多表現(xiàn)為一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶增高，亦有肝功能衰竭的報(bào)道，腎損害以間質(zhì)性腎炎多見(jiàn)；血液系統(tǒng)偶可引起白細(xì)胞和血紅蛋白降低、溶血性貧血等表現(xiàn)；心臟毒性包括Q-T間期延長(zhǎng)等，干擾糖代謝作用小于加替沙星。骨關(guān)節(jié)損害表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛，停藥后可自行恢復(fù)；還可引起肌腱炎（肌腱疼痛、腫脹、斷裂等）；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示幼齡動(dòng)物有關(guān)節(jié)軟骨損害，并影響其發(fā)育。
（4）注意事項(xiàng)：需與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用，并可產(chǎn)生相加效應(yīng)；WHO在指南中指出，盡管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該類藥物可以使軟骨發(fā)育延遲，但在人類并沒(méi)有得到證實(shí)，WHO認(rèn)為，在兒童耐藥結(jié)核病時(shí)使用氟喹諾酮類藥物治療的收益大于風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦應(yīng)用，但<5歲兒童或體重<10 kg時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；有精神病史或癲癇病史者慎用；應(yīng)用本品時(shí)，注意不要與含鋁、鎂、鐵、鋅制劑同服，防止干擾喹諾酮吸收，亦不可與茶堿、咖啡因同服，預(yù)防茶堿中毒；禁用于對(duì)任何氟喹諾酮類藥物過(guò)敏者，本品可引起過(guò)敏性休克、喉頭水腫等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，腎功能障礙者慎用，老年患者應(yīng)用此藥需檢測(cè)腎功能，妊娠期和哺乳期婦女避免使用或慎用；禁止非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林、丁苯羥酸、雙氯芬酸）與氟喹諾酮類藥物并用，防止加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)和誘發(fā)癲癇發(fā)作；同時(shí)應(yīng)用茶堿、咖啡因等藥品時(shí)，氟喹諾酮類藥物干擾細(xì)胞色素P450系統(tǒng)而減少茶堿在體內(nèi)的消除，故需注意調(diào)整劑量或行血藥濃度監(jiān)測(cè)，預(yù)防茶堿中毒；氟喹諾酮類藥物中Mfx的心臟毒性最大，可引起QTc間期延長(zhǎng)，因此，與Bdq、Dlm、Cfz和克拉霉素等延長(zhǎng)QTc間期的藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖的變化。
3．Bdq[2,3,9,10,11,20,21,22,23,24,25,26,27,28]：
（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：Bdq通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶而發(fā)揮作用，Bdq對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感菌株、耐藥菌株以及休眠菌均有較強(qiáng)的殺菌活性，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。成人第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200 mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48h。兒童（≥6歲）：體重16~30 kg時(shí)，第1~2周：每次200 mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次100mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48 h，每周的總劑量為300 mg；體重>31 kg時(shí)，第1~2周：每次400 mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48 h，每周的總劑量為600 mg。（3）不良反應(yīng)：常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、關(guān)節(jié)痛、食欲減退、惡心和嘔吐，其次為皮疹、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、QT間期延長(zhǎng)、肌肉疼痛、腹瀉和血淀粉酶升高等；需要提醒的是，在本品Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Bdq治療組（79例）的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組（81例），其上市說(shuō)明書(shū)中將此項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果以黑框警告形式告知患者和處方醫(yī)生。（4）注意事項(xiàng)：本品應(yīng)與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用，且需保持整個(gè)療程的依從性。漏服或未完成整個(gè)療程的治療可能導(dǎo)致治療有效性降低，增加其分枝桿菌發(fā)生耐藥的可能性，并增加本品或其他抗菌藥物無(wú)法治療該疾病的可能性；該藥可引起QT間期延長(zhǎng)，因此應(yīng)注意監(jiān)測(cè)心電圖。對(duì)本品過(guò)敏、有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟等功能不全以及QTcF間期>500 ms（經(jīng)重復(fù)心電圖證實(shí)）者禁忌使用；本品在孕婦、哺乳期婦女、65歲以上老年人中的安全性和有效性尚未確定，列為相對(duì)禁忌證，不推薦使用；>6歲的兒童在收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可謹(jǐn)慎使用，<6歲的兒童列為相對(duì)禁忌證，不推薦使用。藥物間的相互作用：與其他能延長(zhǎng)QT間期的藥物，如Cfz、Mfx、Dlm和克拉霉素等合用時(shí)可能增加心臟毒性（如QT間期延長(zhǎng)）的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切觀察心臟不良事件的表現(xiàn)，監(jiān)測(cè)心電圖等；目前Bdq與Dlm合用的例數(shù)較少，從現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看，兩者合用不增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，但需密切監(jiān)測(cè)心電圖的變化。CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑：Bdq通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝，故在與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱，治療期間應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用，如利福霉素類（利福平、利福噴丁和利福布汀）或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如依法韋侖）；Bdq與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和唑類抗真菌藥物）聯(lián)用時(shí)可能增加Bdq的全身暴露量，從而增加發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此，除非藥物聯(lián)用的治療獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)。本品與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑連續(xù)應(yīng)用不超過(guò)14 d?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物：Bdq與洛匹那韋或利托那韋聯(lián)合給藥時(shí)會(huì)使Bdq的血清濃度增加，故需慎用，且僅在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可使用；當(dāng)與奈韋拉平聯(lián)用時(shí)，不需要對(duì)Bdq進(jìn)行劑量調(diào)整；當(dāng)與依法韋侖聯(lián)合給藥時(shí)，Bdq濃度降低，也應(yīng)避免和依法韋侖或者其他中效CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用?，F(xiàn)有或曾經(jīng)有過(guò)以下情況者，應(yīng)用Bdq時(shí)QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖等：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速；先天性QT綜合征；甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常；失代償性心力衰竭；血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限?；颊叱霈F(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停用Bdq和所有其他延長(zhǎng)QT間期的藥物：具有臨床意義的室性心律失常；QTcF間期>500 ms（經(jīng)重復(fù)心電圖證實(shí)），若出現(xiàn)暈厥，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查以檢測(cè)QT間期延長(zhǎng)情況。避免飲酒或攝入含酒精的飲料，慎用肝臟毒性大的藥物或中草藥，如果出現(xiàn)以下情況則停用Bdq：①轉(zhuǎn)氨酶升高伴隨總膽紅素升高>2倍正常值上限；③轉(zhuǎn)氨酶升高>5倍正常值上限并持續(xù)存在2周以上；用于輕度或中度肝損害患者時(shí)不需要調(diào)整劑量，尚無(wú)重度肝損害患者使用Bdq的研究，因此這類患者僅在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可慎用。輕度或中度腎損害的患者用藥時(shí)不需要調(diào)整劑量，重度腎損害或腎病終末期需要血液透析或腹膜透析的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。4．Lzd[2,3,9,10,11,13,29,30,31,32]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：本品為合成的抗革蘭陽(yáng)性菌藥物，可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，與細(xì)菌50S亞基附近界面的30S亞基結(jié)合，阻止70S初始復(fù)合物的形成而發(fā)揮殺菌作用。對(duì)敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對(duì)快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌作用，為殺菌藥，用于MDR-TB、RR-TB及XDR-TB的治療。①降階梯療法：Lzd初始劑量為600 mg/次，2次/d，4~6周后減量為600 mg/次，1次/d，如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)還可減為300 mg/d，甚至停用，口服或靜脈滴注均可；與維生素B6同服，總療程為9~24個(gè)月。②中低劑量療法：Lzd為600 mg/d。如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)還可減為300 mg/d，甚至停用，口服或靜脈滴注均可；與維生素B6同服，總療程9~24個(gè)月。①12歲以上兒童建議Lzd劑量為10 mg·kg-1·次-1，1次/8 h，不宜超過(guò)900 mg/d；②10~12歲兒童建議Lzd劑量為10mg·kg-1·次-1，1次/12 h，不宜超過(guò)600 mg/d；總療程9~24個(gè)月，口服或靜脈滴注均可，目前尚無(wú)10歲以下兒童長(zhǎng)期使用Lzd的報(bào)道。（3）不良反應(yīng)：常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）、骨髓抑制（血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少）及周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎。骨髓抑制較嚴(yán)重，甚至威脅生命，減少劑量或停藥后可逆。周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎在減少劑量或停藥后恢復(fù)慢。少見(jiàn)的不良反應(yīng)有前庭功能毒性（耳鳴、眩暈）、抑郁、乳酸性酸中毒、腹瀉、頭痛、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、味覺(jué)改變、肝功能異常（包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶及總膽紅素升高等）、腎功能損害及5-羥色胺綜合征等。（4）注意事項(xiàng)：用藥1個(gè)月內(nèi)需每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，以后2周復(fù)查1次血常規(guī)，如貧血和血小板減少進(jìn)行性加重，則減量或停藥，并密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)；治療前常規(guī)檢查視力，治療中每個(gè)月監(jiān)測(cè)視力變化，若出現(xiàn)視力減退應(yīng)減量或停用。Lzd與類腎上腺素能（擬交感神經(jīng)）藥物有潛在的相互作用，可引起加壓作用，應(yīng)避免合用含鹽酸偽麻黃堿或鹽酸苯丙醇胺的藥物。Lzd與5-羥色胺類制劑合用可出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，應(yīng)避免合并應(yīng)用5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥物、5-羥色胺、5-羥色胺受體激動(dòng)劑等藥物。在應(yīng)用Lzd過(guò)程中，若患者反復(fù)出現(xiàn)惡心和嘔吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，需要立即進(jìn)行檢查，以排除乳酸性酸中毒。長(zhǎng)期使用時(shí)需注意引起的二重感染，如偽膜性腸炎，尤其是合并糖尿病或免疫功能受損患者。Lzd有引起高血壓的可能，應(yīng)避免食用大量高酪胺含量的食物及飲料，還可引起周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎，在與有相同不良反應(yīng)的抗結(jié)核藥物（如高劑量異煙肼、Pto和E等）同時(shí)使用時(shí)尤應(yīng)注意觀察和監(jiān)測(cè)。5．Cfz[2,3,9,10,11,13,33,34,35]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：本品抗菌作用可能通過(guò)干擾分枝桿菌的核酸代謝，與其DNA結(jié)合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細(xì)菌蛋白的合成，發(fā)揮其抗菌作用。對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。①降階梯療法：Cfz初始劑量為200 mg/d，8周后減量為100mg/d；總療程為9~24個(gè)月。②100~200 mg/d，口服；應(yīng)全療程給藥，總療程為9~24個(gè)月。推薦劑量為2~5 mg·kg-1·d-1，最大劑量為100 mg/d。如果需要較低的劑量，可以隔日給藥，不宜將軟膠囊打開(kāi)。（3）不良反應(yīng)：皮膚黏膜著色為其主要不良反應(yīng)。服藥2周后即可出現(xiàn)皮膚和黏膜紅染，呈粉紅色或棕色，甚至黑色，著色程度與劑量、療程呈正比，停藥2個(gè)月后色素逐漸減退；本品可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡紅色，且可通過(guò)胎盤使胎兒著色，但未有致畸報(bào)道，應(yīng)注意個(gè)別患者因皮膚著色反應(yīng)而導(dǎo)致抑郁癥。約70%~80%的患者皮膚有魚(yú)鱗病樣改變，尤以四肢和冬季為主，停藥后2~3個(gè)月可好轉(zhuǎn)。本品可致食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。個(gè)別患者可引起QT間期延長(zhǎng)、眩暈、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮膚瘙癢、皮膚色素減退及阿斯綜合征。（4）注意事項(xiàng)：對(duì)本品過(guò)敏者禁用，嚴(yán)重肝、腎功能不全及嚴(yán)重胃腸道疾病患者慎用；本品能透過(guò)胎盤，對(duì)胎兒的影響報(bào)道不一，因此孕婦慎用；本品可進(jìn)入乳汁，使新生兒和哺乳兒童皮膚染色，哺乳期婦女避免應(yīng)用本品。可引起QTc間期延長(zhǎng)，因此，與Bdq、Dlm、Mfx和克拉霉素等延長(zhǎng)QTc間期的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖的變化，尤其兒童。服藥期間，患者出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時(shí)應(yīng)減量、延長(zhǎng)給藥間期或停藥，偶有服藥期間發(fā)生脾梗死、腸梗阻或消化道出血而需進(jìn)行剖腹探查者，因此，應(yīng)高度注意服藥期間出現(xiàn)急腹癥癥狀者。與食物同服可減少胃部不適并改善吸收。（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：本品通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸合成酶，抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，為抑菌藥，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。成人常用劑量為10~15 mg·kg-1·d-1（最大量1 000 mg/d）；兒童常用劑量為15~20 mg·kg-1·d-1（最大量1 000 mg/d）。按250 mg同服50 mg的維生素B6，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度。（3）不良反應(yīng)：常見(jiàn)的不良反應(yīng)為焦慮、精神癥狀、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢(mèng)、其他情緒改變或精神改變、語(yǔ)言障礙、自殺傾向（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）；少見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹（過(guò)敏）、麻木、麻刺感、燒灼感或手足無(wú)力（周圍神經(jīng)病）、癲癇發(fā)作。（4）注意事項(xiàng)：伴有腎臟疾病的患者慎用，應(yīng)用時(shí)必須減少劑量；嚴(yán)重焦慮、精神抑郁或精神病者禁用；有癲癇發(fā)作史者禁用；酗酒者禁用；與異煙肼或Pto聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，兩藥均可促進(jìn)其血藥濃度升高，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用，如嗜睡、眩暈、步態(tài)不穩(wěn)等；本品不引起肝功能損傷，在肝臟疾病時(shí)可以常規(guī)應(yīng)用；沒(méi)有發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用，妊娠期婦女可謹(jǐn)慎使用，哺乳期婦女可常規(guī)應(yīng)用；與苯妥英鈉聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，使后者代謝減慢、毒性作用增強(qiáng)。7．Z[2,3,9,10,11,37,38,39,40,41,42,43,44]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：作用機(jī)制可能與吡嗪酸有關(guān)，Z滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核分枝桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用；因Z在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過(guò)取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核分枝桿菌對(duì)氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡；對(duì)細(xì)胞內(nèi)及酸性環(huán)境下的結(jié)核分枝桿菌有殺滅作用，為殺菌藥，可用于耐藥結(jié)核病的治療。成人20~30 mg·kg-1·d-1，最大量2 000 mg；兒童30~40 mg·kg-1·d-1，每日最大量一般不超過(guò)1 250 mg。（3）不良反應(yīng)：Z可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，肝腫大，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用時(shí)可發(fā)生中毒性肝炎，造成嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死、黃疸、血漿蛋白減少等；肝損害與劑量和療程有關(guān)，常規(guī)用量下較少發(fā)生肝損害，老年人、酗酒和營(yíng)養(yǎng)不良者肝損害的發(fā)生率增加。Z的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對(duì)尿酸的排泄（促進(jìn)尿酸的重吸收），從而引起高尿酸血癥，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作，引起關(guān)節(jié)疼痛。胃腸道反應(yīng)，可有食欲不振，惡心嘔吐。過(guò)敏反應(yīng)，偶見(jiàn)發(fā)熱及皮疹，重者可出現(xiàn)黃疸，個(gè)別患者可發(fā)生光敏反應(yīng)，皮膚暴露部位呈紅棕色。（4）注意事項(xiàng)：糖尿病、痛風(fēng)、嚴(yán)重肝功能減退者、孕婦慎用；對(duì)本品過(guò)敏者禁用；與Bdq合用具有協(xié)同抗菌活性，建議使用Bdq時(shí)若Z敏感則盡量選用。（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：阻礙結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌中的堪薩斯和鳥(niǎo)分枝桿菌等有抑菌作用，為抑菌藥，可用于耐藥結(jié)核病的治療。成人15~25 mg·kg-1·d-1，每日最大量一般不超過(guò)1 250 mg；兒童15~25 mg·kg-1·d-1，每日最大量一般不超過(guò)800 mg；上限劑量?jī)H用于治療開(kāi)始數(shù)月內(nèi)，此后減為低限劑量維持治療，腎功能不全患者15~25mg·kg-1·次-1，3次/周。（3）不良反應(yīng)：主要為視神經(jīng)毒性，早期表現(xiàn)為視力模糊、眼球脹滿感、異物感、流淚、羞明等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視力減退、視野缺損、辨色力減弱，也可引起失明，視神經(jīng)毒性與劑量呈正相關(guān)，一般口服常用量（每日15 mg/kg）的不良反應(yīng)較少且輕微，發(fā)生率在2%以下，如過(guò)敏、瘙癢、皮疹、頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛、胃腸反應(yīng)、全身不適、精神反應(yīng)、肝功能異常、粒細(xì)胞減少等。（4）注意事項(xiàng)：本品不宜用于不能確切表達(dá)癥狀的小兒，嬰幼兒禁用；痛風(fēng)、視神經(jīng)炎、無(wú)反應(yīng)能力者慎用；腎功減退時(shí)排泄減少，可引發(fā)蓄積中毒，故腎功能減退者減量使用；治療期間，應(yīng)注意檢查視野、視力、紅綠鑒別力等。9．Dlm[2,3,9,10,11,45,46,47,48]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：作用靶點(diǎn)為分枝桿菌細(xì)胞壁霉菌酸，阻斷甲氧基霉菌酸和霉菌酸酮類的生物合成，抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮抗菌活性；對(duì)敏感和耐藥結(jié)核分枝桿菌均具有強(qiáng)大的殺菌作用，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。
（2）用法用量：
成人：每次100 mg，2次/d，口服，療程為6個(gè)月。
兒童（≥3歲）：3~5歲每次25 mg，2次/d；6~11歲每次50 mg，2次/d；12~17歲每次100 mg，2次/d。療程為6個(gè)月。
（3）不良反應(yīng)包括頭痛、失眠、關(guān)節(jié)痛、食欲減退、上腹部疼痛、惡心和嘔吐、皮疹、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、腹瀉和QT間期延長(zhǎng)等。
（4）注意事項(xiàng)：本品有心臟毒性作用，如QT間期延長(zhǎng)等，尤其是與其他引起QT間期延長(zhǎng)藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，如Bdq、Cfz、Mfx及克拉霉素等，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)心電圖。在中度至重度肝功能異?；颊咧胁唤ㄗh使用Dlm，輕度或中度腎功能異?；颊邿o(wú)需調(diào)整劑量，重度腎功能不全時(shí)減量使用。妊娠和哺乳期本品的應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，目前不建議妊娠和哺乳期婦女使用；>3歲的兒童在收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可謹(jǐn)慎使用，<3歲的兒童列為相對(duì)禁忌證，不推薦使用。目前艾滋病合并MDR-TB患者同時(shí)使用Dlm和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的數(shù)據(jù)有限。
10．Pto[2,3,9,10,11,37,38]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：本品為異煙酸的衍生物，抑制結(jié)核分枝桿菌分枝菌酸的生物合成，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的抗菌作用，為弱殺菌藥，可考慮用于耐藥結(jié)核病的治療。成人常用劑量為10~20 mg·kg-1·d-1（最大量1 000 mg/d）。兒童常用劑量為10~20 mg·kg-1·d-1（最大量1 000 mg/d），頓服或分3次口服，與維生素B6同服。（3）不良反應(yīng)：發(fā)生率較高的為精神憂郁（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性），發(fā)生率較少的為甲狀腺功能減退、步態(tài)不穩(wěn)或麻木、針刺感、燒灼感、手足疼痛（周圍神經(jīng)炎）、精神錯(cuò)亂或其他精神改變（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）、肝功能損傷；發(fā)生率很少的為視力模糊或視力減退、合并或不合并眼痛（視神經(jīng)炎）、月經(jīng)失調(diào)或怕冷、性欲減退（男子）、皮膚干而粗糙、關(guān)節(jié)疼痛僵直腫脹；還可出現(xiàn)腹瀉、唾液增多、流口水、食欲減退、口中金屬味、惡心、口痛、胃痛、胃部不適、嘔吐（胃腸道紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）、眩暈（包括從臥位或坐位起身時(shí)）、嗜睡、軟弱（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）。（4）注意事項(xiàng)：慢性肝病和精神疾病患者慎用；因胃腸反應(yīng)不能耐受者，可酌情減量，或從小劑量開(kāi)始，逐步遞增用量，同時(shí)采用抗酸藥、解痙藥等可減輕胃腸道反應(yīng)；本品亦可引起煙酰胺的代謝紊亂，部分患者宜適當(dāng)補(bǔ)充B族維生素，尤其補(bǔ)充維生素B6和維生素B2。由于可能有致畸作用，孕婦禁用，哺乳期婦女慎用。Pto和PAS可引起甲狀腺功能減退，在使用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素水平。長(zhǎng)期服藥者不宜長(zhǎng)時(shí)間在陽(yáng)光下曝曬，需避免發(fā)生光敏反應(yīng)。11．Am[2,3,9,10,11,37,38,39,40,41,42,43,49,50,51]：（1）作用機(jī)制：本品為氨基糖苷類，抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用，為殺菌藥，可用于耐藥結(jié)核病的治療。成人15~20 mg·kg-1·d-1，1次/d，一般不超過(guò)1.0 g/d，肌內(nèi)注射或靜脈滴注，老年人酌減。兒童：強(qiáng)化期為15~20 mg·kg-1·d-1，1次/d，一般不超過(guò)1.0 g/d，肌內(nèi)注射或靜脈滴注。療程6~8個(gè)月，根據(jù)情況可以適當(dāng)延長(zhǎng)療程。（3）不良反應(yīng)：發(fā)生率較高者有聽(tīng)力減退、耳鳴或耳部飽滿感等耳毒性，血尿、排尿次數(shù)減少或尿量減少、極度口渴等腎毒性，或出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、眩暈（耳毒性：影響前庭）、食欲減退、惡心或嘔吐（腎毒性）。發(fā)生率較少者有呼吸困難、嗜睡或軟弱、過(guò)敏反應(yīng)。（4）注意事項(xiàng)：禁止與強(qiáng)利尿劑并用，禁止行胸腔和腹腔注射，避免呼吸抑制。禁用于氨基糖苷類藥品過(guò)敏者。妊娠期婦女禁用，哺乳期婦女可以使用。腎功能不全時(shí)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。聽(tīng)力減退者禁用或慎用。肝功能不全時(shí)可常規(guī)使用，但嚴(yán)重肝功能衰竭引起肝腎綜合征時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。使用本品需注意定期做尿常規(guī)和腎功能檢測(cè)。停藥后發(fā)生聽(tīng)力減退、耳鳴或耳部飽滿感，提示可能為耳毒性，必須引起注意。因與卡那霉素有完全交叉耐藥性，故不可用于卡那霉素耐藥病例。12．Cm[37,38,39,40,41,42,43,52]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：本品為環(huán)多肽類藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于氨基糖苷類，但抗菌機(jī)制類似，抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的抗菌作用，為殺菌藥，可考慮用于治療耐藥結(jié)核病。成人15~20 mg·kg-1·d-1，1次/d，一般不超過(guò)1 000 mg/d，深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注，老年人酌減；兒童15~20 mg·kg-1·d-1，1次/d，一般不超過(guò)1 000 mg/d，深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注，療程6~8個(gè)月，根據(jù)情況可以適當(dāng)延長(zhǎng)療程。（3）不良反應(yīng)：發(fā)生率相對(duì)較多的為血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著增加或減少、食欲減退或極度口渴。發(fā)生率較少的為過(guò)敏反應(yīng)、耳毒性、腎毒性、電解質(zhì)紊亂（包括低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥）及神經(jīng)肌肉阻滯等。（4）注意事項(xiàng)：用藥期間應(yīng)注意復(fù)查電解質(zhì)、腎功能、尿常規(guī)，有電解質(zhì)紊亂的患者，需在電解質(zhì)獲得糾正后使用。用藥期間嚴(yán)密觀察頭暈、耳鳴、聽(tīng)力減退等反應(yīng)。妊娠期婦女禁用，哺乳期婦女可以使用，腎功能不全時(shí)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，聽(tīng)力減退者禁用或慎用，肝功能不全時(shí)可常規(guī)使用，但嚴(yán)重肝功能衰竭引起肝腎綜合征時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。本品與阿片類鎮(zhèn)痛藥并用時(shí)有抑制呼吸的作用。與抗真菌藥、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、抗癌藥并用時(shí)可增加腎毒性和耳毒性；禁用于重癥肌無(wú)力、帕金森綜合征患者，對(duì)本品過(guò)敏者禁用。13．PAS[2,3,9,10,11,37,38]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：本品的結(jié)構(gòu)類似對(duì)氨基苯甲酸，通過(guò)對(duì)結(jié)核分枝桿菌葉酸合成的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用破壞結(jié)核分枝桿菌的葉酸代謝，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用，為抑菌藥，可考慮用于耐藥結(jié)核病的治療。成人每日用量：片劑8~12 g，分2~3次服用；顆粒劑8~12 g，分2次服用；粉針劑8~12 g用生理鹽水或5%葡萄糖液稀釋成濃度為3%~4%的液體，避光下滴注2~3 h。兒童每日用量為200~300 mg·kg-1·d-1，分3次口服。（3）不良反應(yīng)：胃腸道癥狀，如食欲不振、惡心、嘔吐、胃燒灼感、腹上區(qū)疼痛、腹脹及腹瀉，甚至可致潰瘍和出血，飯后服藥可減輕反應(yīng)；肝臟損害，如轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤滯及黃疸等；過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢、皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱及嗜酸粒細(xì)胞升高等，應(yīng)立即停藥。腎臟刺激癥狀，如結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿及血尿等；罕見(jiàn)的不良反應(yīng)：長(zhǎng)期用藥偶可引起甲狀腺功能減退致甲狀腺腫大或黏液性水腫，大劑量能抑制凝血酶原的生成，使凝血時(shí)間延長(zhǎng)。（4）注意事項(xiàng)：需與異煙肼、鏈霉素等其他抗結(jié)核藥品配伍應(yīng)用；使用本品需定期行肝、腎功能檢查；本品偶可引起低血鉀、低血鈣、白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少，需定期行血常規(guī)和電解質(zhì)檢查。靜脈滴注本品時(shí)，藥液需新鮮配置并避光保存，變色后不能使用。本品可干擾利福平的吸收，與之聯(lián)用時(shí)兩者給藥時(shí)間宜相隔8~12 h。本品可降低強(qiáng)心苷的吸收，與之并用時(shí)需注意調(diào)整后者的劑量；可使抗凝血藥、苯妥英鈉作用增強(qiáng)，并用時(shí)注意觀察有否出血征象；與阿司匹林并用時(shí)可加重腸道刺激，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生潰瘍；不宜長(zhǎng)期與丙磺舒、氯化銨、維生素C聯(lián)合應(yīng)用，丙磺舒可減慢對(duì)氨基水楊酸鈉的排泄，長(zhǎng)期服用可提高對(duì)氨基水楊酸鈉血濃度，并易引起肝功能損害；氯化銨、維生素C可酸化尿液，長(zhǎng)期聯(lián)用易造成對(duì)氨基水楊酸鈉結(jié)晶，引起腎損害。肝、腎功能減退者慎用。發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥并進(jìn)行抗過(guò)敏治療。14．Imp-Cln和Mpm[2,3,9,10,11,37,38,39,40,41,42,43,53,54]：（1）作用機(jī)制及特點(diǎn)：Imp和Mpm可與多種青霉素結(jié)合蛋白（PBP），尤其是PBP1a、PBP1b和PBP2結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡；本品對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的抗菌活性，為殺菌藥；Imp-Cln在治療兒童結(jié)核性腦膜炎時(shí)可引起驚厥，由于Mpm很少致驚厥，因此，常用于結(jié)核性腦膜炎。由于Imp可很快被遠(yuǎn)端腎小管的二肽酶降解，故常與二肽酶抑制劑Cln混合使用，相反，Mpm對(duì)腎二肽酶穩(wěn)定而無(wú)需與Cln合用，可用于耐藥結(jié)核病的治療。成人1000 mg/次，1次/12 h緩慢靜脈滴注，建議同時(shí)服用克拉維酸（可用阿莫西林/克拉維酸代替）125 mg，1次/8~12 h；體重<50 kg的患者建議按30 mg/kg，2次/d，緩慢靜脈滴注，療程為6~8個(gè)月。成人1 000mg/次，1次/8 h，并建議同時(shí)服用克拉維酸125 mg（可通過(guò)阿莫西林/克拉維酸口服制劑獲取克拉維酸），1次/8~12 h，也可調(diào)整為2 000mg/d，分2次給藥。需緩慢注射給藥，每次需3~5 min以上，靜脈滴注需要15~30 min以上。兒童：Mpm 20~40 mg·kg-1·次-1，1次/8 h，劑量不超過(guò)2 000mg/d，療程為6~8個(gè)月。（3）不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)為食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適等胃腸道反應(yīng)；少見(jiàn)的不良反應(yīng)有驚厥、過(guò)敏反應(yīng)、肝功能損害、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等。（4）注意事項(xiàng)：本品與其他β-內(nèi)酰胺類、青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物有部分交叉過(guò)敏反應(yīng)，因此在使用本品前，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)去有無(wú)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的過(guò)敏史，若在使用本品時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行相應(yīng)處理。肌酐清除率≤5 ml·min-1·1.73 m-2的患者不應(yīng)使用本品，除非在48 h內(nèi)進(jìn)行血液透析，血液透析的患者亦僅在使用本品的益處大于癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性時(shí)才可考慮。懷孕婦女使用本品方尚無(wú)足夠及良好對(duì)照的研究資料，只有考慮對(duì)胎兒益處大于潛在危險(xiǎn)的情況下，才能在妊娠期間給藥；在人乳中可測(cè)出Imp，如確定有必要對(duì)哺乳期婦女使用本品時(shí)，需停止授乳。（三）化療方案
長(zhǎng)程MDR-TB治療方案是指至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成的18~20個(gè)月的治療方案，可為標(biāo)準(zhǔn)化或個(gè)體化[2,3,8,9,10]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，長(zhǎng)程MDR-TB治療方案取得了較好的臨床療效，且安全性良好[53,54,55,56,57]，該方案適合于所有MDR-TB或RR-TB患者。選藥原則[2,3,8,9,10,11]：應(yīng)根據(jù)藥物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及結(jié)果的可信度、患者既往用藥史、藥物耐受性及潛在的藥物間相互作用等選用藥物。選藥順序：應(yīng)首先選用所有的A組3種藥物，接著選用B組2種藥物，若A和B組中的藥物不能使用時(shí)可以選用C組藥物，以組成有效的治療方案；口服藥物優(yōu)先于注射劑。強(qiáng)化期至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成，鞏固期至少有3種藥物繼續(xù)治療。同一類藥物不能聯(lián)合使用，如注射類抗結(jié)核藥物（Am、Cm）、氟喹諾酮類藥物（Lfx和Mfx）等。具完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物，如氨基糖苷類中的卡那霉素和Am、硫胺類中的乙硫異煙胺和Pto以及Cs和特立齊酮，當(dāng)其中任一藥物耐藥時(shí)，不能再選用同組中的另一藥物。利福霉素類藥物之間的耐藥性基本上為完全交叉，故利福平耐藥時(shí)不應(yīng)選用利福噴汀和利福布汀。Cm為多肽類，和氨基糖苷類藥物的耐藥性為不完全交叉，耐Cm并不一定耐Am，而耐Am也不一定耐Cm，需要根據(jù)DST結(jié)果進(jìn)行選藥。氟喹諾酮類藥物為不完全交叉耐藥，建議根據(jù)氟喹諾酮類藥物的DST結(jié)果選藥。方案推薦[2,3,8,9,10,11]：根據(jù)WHO相關(guān)指南及有關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，推薦以下2套長(zhǎng)程MDR-TB治療方案供參考，也可根據(jù)患者的具體情況考慮采用我國(guó)'十一五'和'十二五'國(guó)家科技重大專項(xiàng)MDR-TB治療相關(guān)課題研究的治療方案[58]。由于各種原因以上方案都不能組成時(shí)，可根據(jù)耐藥結(jié)核病的化療原則以及方案的選藥原則組成個(gè)體化治療方案。推薦方案一（全程口服方案）：6Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12Lfx（Mfx）LzdCfzCs（數(shù)字代表時(shí)間：月）。說(shuō)明：若以上方案中的某種藥物因故不能使用時(shí)，可以在C組中選用有效的口服藥物。方案注解：總療程18個(gè)月，強(qiáng)化期6個(gè)月，每日使用Lfx（或Mfx）、Bdq、Lzd、Cfz和Cs；鞏固期12個(gè)月，每日使用Lfx（或Mfx）、Lzd、Cfz和Cs。推薦方案二（含注射劑方案）：6 Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）PtoZ（E）Am（Cm）/12Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）（數(shù)字代表時(shí)間：月）。說(shuō)明：若以上方案中的某種藥物因故不能使用時(shí)，可以在C組中選用有效的口服藥物。方案注解：總療程18個(gè)月，強(qiáng)化期6個(gè)月，每日使用Lfx（或Mfx）、Bdq（或Lzd）、Cfz（或Cs）、Pto、Z（或E）和Am（或Cm），對(duì)于病變范圍廣泛的復(fù)治患者及強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌未陰轉(zhuǎn)者，強(qiáng)化期可延長(zhǎng)至8個(gè)月，此時(shí)繼續(xù)期的時(shí)間相應(yīng)縮短。繼續(xù)期12個(gè)月，每日使用Lfx（或Mfx）、Cfz（或Cs）、Pto和Z（或E）。特殊情況下的應(yīng)用[2,3,8,9,10,11,59,60]：兒童、老年、孕婦以及合并HIV感染的MDR-TB或RR-TB患者均可采用長(zhǎng)程MDR-TB化療方案，但不能選用有禁忌證的藥物，如孕婦不能使用氨基糖苷類藥物、Cm、Pto等。該長(zhǎng)程MDR-TB治療方案同樣適合于肺外MDR-TB或RR-TB患者，但對(duì)于結(jié)核性腦膜炎患者除根據(jù)DST結(jié)果選藥外，還要根據(jù)藥物透過(guò)血-腦屏障的情況制定長(zhǎng)程MDR-TB治療方案。Lfx、Mfx、Pto、Cs、Lzd、Imp-Cln、Mpm和Z均可以很好地透過(guò)血-腦屏障；Am在腦膜炎癥時(shí)可以透過(guò)；PAS和E透過(guò)血-腦屏障的能力較弱，不能作為治療MDR-TB或RR-TB結(jié)核性腦膜炎的有效藥物。目前，Cm、Cfz、Bdq和Dlm治療結(jié)核性腦膜炎的研究資料有限。（1）對(duì)MDR-TB或RR-TB患者使用長(zhǎng)程治療方案時(shí)，方案中至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成，盡可能包含所有A組藥物和B組藥物，并且在繼續(xù)期至少要有3種藥物；如果A組和B組中的藥物仍無(wú)法組成有效方案時(shí)，則需加入C組藥物（2B）；（2）Lfx或Mfx應(yīng)加至MDR-TB或RR-TB患者長(zhǎng)程治療方案中（1B）；（3）對(duì)于18歲或以上MDR-TB患者，強(qiáng)烈推薦將Bdq應(yīng)用于長(zhǎng)程治療方案中（1B）；對(duì)于6~17歲的青少年患者，也可將Bdq應(yīng)用于長(zhǎng)程治療方案中（2C）；（4）Lzd應(yīng)加至MDR-TB或RR-TB患者長(zhǎng)程治療方案中（1B）；（5）Cfz和Cs可加至MDR-TB或RR-TB患者長(zhǎng)程治療方案中（1B）；（6）Z可加至MDR-TB或RR-TB患者長(zhǎng)程治療方案中（2C）；（7）E可加至MDR-TB或RR-TB患者長(zhǎng)程治療方案中（2C）；（8）Dlm可加至3歲或3歲以上MDR-TB或RR-TB患者長(zhǎng)程治療方案中（2B）；（9）在MDR-TB或RR-TB患者的長(zhǎng)程治療方案中可選用Pto（2C）；（10）18歲或18歲以上的MDR-TB或RR-TB患者，可選用Am或Cm至長(zhǎng)程治療方案中，18歲以下慎用（2C）；（11）在MDR-TB或RR-TB患者的長(zhǎng)程治療方案中可選用PAS（2C）；（12）Ipm-Cln或Mpm可加至MDR-TB或RR-TB患者長(zhǎng)程治療方案中（2C）；（13）MDR-TB或RR-TB患者的長(zhǎng)程治療方案中包含Am或Cm時(shí)，建議強(qiáng)化期療程為6~8個(gè)月，總療程18~20個(gè)月（2B）；（14）兒童、老年、孕婦以及合并HIV感染的患者均可采用長(zhǎng)程MDR-TB化療方案，但不能選用有禁忌證的藥物（2C）；（15）肺外MDR-TB或RR-TB患者也可使用長(zhǎng)程MDR-TB治療方案，但MDR-TB或RR-TB結(jié)核性腦膜炎患者除根據(jù)DST結(jié)果外，還要根據(jù)藥物透過(guò)血-腦屏障的情況選擇藥物（2B）。短程MDR-TB治療方案是指療程為9~12個(gè)月的MDR-TB治療方案，這種方案大部分是標(biāo)準(zhǔn)化方案，其藥物組成和療程可因背景及證據(jù)不同而異[2,9,10,11,61,62,63]；有證據(jù)顯示，短程MDR-TB治療方案具有較好的臨床療效和安全性[19,44,64,65,66,67,68]。適用人群[2,3,9,10,11,61,62,63]：未接受或接受二線抗結(jié)核藥物治療不足1個(gè)月的新診斷的MDR-TB或RR-TB患者。不適用人群[2,3,9,10,11,61,62,63]：（1）對(duì)MDR-TB短程方案中任何一種藥物耐藥或可疑無(wú)效（異煙肼耐藥除外）的MDR-TB或RR-TB患者；（2）使用過(guò)方案中1種或多種二線藥物超過(guò)1個(gè)月（除非已經(jīng)證實(shí)對(duì)這些二線藥物敏感）的MDR-TB或RR-TB患者；（3）對(duì)短程MDR-TB方案中的任何藥物不能耐受或存在藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)（如藥物間的相互作用）的MDR-TB或RR-TB患者；（4）合并妊娠MDR-TB或RR-TB患者；（5）合并血行播散性結(jié)核病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病，或合并HIV感染的肺外結(jié)核病的MDR-TB或RR-TB患者。方案推薦[2,3,9,10,11,44,61,62,63]：（1）推薦方案一：4~6 Am（Cm）Mfx（Lfx）PtoCfzZHhigh-doseE/5 Mfx（Lfx）CfzZE。方案注解：總療程為9~12個(gè)月，強(qiáng)化期4個(gè)月（若痰抗酸桿菌涂片不能陰轉(zhuǎn)，可延長(zhǎng)至6個(gè)月），藥物包括Am（或Cm）、Mfx（或Lfx）、Pto、Cfz、Z、Hhigh-dose（10~15 mg·kg-1·d-1）和E；鞏固期為5個(gè)月，可延長(zhǎng)至6個(gè)月。藥物包括Mfx（或Lfx）、Cfz、Z和E。在異煙肼敏感或低濃度耐藥時(shí)才可使用Hhigh-dose。（2）推薦方案二（基于Z敏感的方案）：當(dāng)感染的結(jié)核分枝桿菌對(duì)Z敏感時(shí)，且符合短程治療其他條件的情況下，可采用以下方案：6Am（Cm）Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）/6Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）。方案注解：總療程12個(gè)月，強(qiáng)化期6個(gè)月，藥物包括Am（或Cm）、Lfx（或Mfx）、Pto、Z、Lzd（Cfz或Cs）；鞏固期為6個(gè)月，藥物包括Lfx（或Mfx）、Pto、Z、Lzd（Cfz或Cs）。特殊情況下的應(yīng)用[2,3,9,10,11,61,62,63]：兒童、老年以及合并HIV感染的患者均可采用MDR-TB短程化療方案，除非有藥物禁忌證。（1）對(duì)于既往使用短程治療方案中所包含的二線抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療未超過(guò)1個(gè)月或排除對(duì)氟喹諾酮類藥物及二線注射類藥物耐藥的MDR-TB或RR-TB患者，推薦使用9~12個(gè)月的短程治療方案替代長(zhǎng)程治療方案（2B）；（2）兒童、老年以及合并HIV感染的患者均可采用短程MDR-TB化療方案，除非有藥物禁忌證（2C）。（四）化療方案的調(diào)整
1．化療方案的調(diào)整時(shí)機(jī)[2,3,6,7,8,38,43,69]：（1）經(jīng)原MDR-TB化療方案治療失敗時(shí)：治療失敗的定義為：MDR-TB或RR-TB患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期痰菌又復(fù)陽(yáng)、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等，列為治療失敗[8,69]；
（2）原方案與此后的多次藥敏試驗(yàn)結(jié)果（必須明確該結(jié)果是可靠的）存在明顯不一致時(shí)，且經(jīng)治療后效果不佳但未達(dá)到治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)；
（3）發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，患者無(wú)法堅(jiān)持原方案治療者；
（4）患者依從性及耐受性差，不能堅(jiān)持應(yīng)用方案中的某些藥物。
2．化療方案如何調(diào)整[2,3,6,7,8,38,43]：
（1）完全更改（調(diào)整）：在原化療方案治療失敗時(shí)，或原方案與此后的多次藥敏試驗(yàn)結(jié)果（必須明確該結(jié)果是可靠的）存在明顯不一致或出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)時(shí)，建議對(duì)原有的抗結(jié)核治療方案進(jìn)行完全更改。按照化療原則和選藥依據(jù)對(duì)抗結(jié)核藥物進(jìn)行重新選用，組成新的MDR-TB化療方案；
（2）部分更改（調(diào)整）：
①由于患者對(duì)某個(gè)抗結(jié)核藥物過(guò)敏時(shí)，可停用該抗結(jié)核藥物，化療方案中其他藥物繼續(xù)應(yīng)用，一般來(lái)說(shuō)，無(wú)需再加用藥物；
②出現(xiàn)其他藥物不良反應(yīng)如腎功能損害等，且僅考慮為方案中的個(gè)別藥物所致者，建議停用相關(guān)藥物，化療方案中其他藥物繼續(xù)應(yīng)用，一般來(lái)說(shuō)，無(wú)需再加用藥物；
③患者依從性差，由于藥物不良反應(yīng)或患者本身原因不能耐受某個(gè)藥物時(shí)（如注射類藥物），可以考慮間歇使用（如隔日1次），或肌內(nèi)注射與靜脈交替使用。
（五）抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的處理
MDR-TB或RR-TB的化療需要多種二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，二線藥物比一線藥物可能導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)，若對(duì)不良反應(yīng)處理不當(dāng)將導(dǎo)致患者治療中斷、治療失敗、耐藥程度加重，甚至危及生命；二線抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)的及時(shí)發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測(cè)和管理是耐藥結(jié)核病防治規(guī)劃的必要內(nèi)容，因此，正確認(rèn)識(shí)、準(zhǔn)確判斷、及時(shí)處理藥物的不良反應(yīng)具有重要意義。1．不良反應(yīng)的預(yù)防[2,3,5,6,7,8,38,39,40,41,42,43,62,70]：（1）對(duì)所有納入MDR-TB治療的患者積極開(kāi)展藥物安全性監(jiān)測(cè)和管理（active drug safety monitoring and management，aDSM）；（2）在實(shí)施MDR-TB或RR-TB化療前應(yīng)向患者及家屬介紹所用抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)，并告知出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診；（3）醫(yī)務(wù)人員應(yīng)掌握抗結(jié)核藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)及其處理措施；（4）在治療前醫(yī)生應(yīng)了解患者及其家族的藥物過(guò)敏史，避免使用已知的引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的同類藥物，同時(shí)了解患者的肝腎功能、血尿常規(guī)及基礎(chǔ)疾病情況；（5）掌握抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的高危人群，在不影響療效的前提下根據(jù)患者的體重及全身的營(yíng)養(yǎng)狀況等適當(dāng)調(diào)整藥物的劑量和品種，即高危人群抗結(jié)核治療的個(gè)體化；（6）對(duì)于藥物不良反應(yīng)的高危人群應(yīng)合理使用預(yù)防性措施，如肝損害的高危人群給予保肝等治療，腎損害者慎用氨基糖苷類和Cm等；（7）所有服用Cs的患者應(yīng)給予維生素B6預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)毒性，推薦劑量是每250 mg Cs給予50 mg維生素B6。2．不良反應(yīng)的處理原則[2,3,5,6,7,8,38,39,40,41,42,43,62,70]：（1）對(duì)于輕度不良反應(yīng)，未出現(xiàn)明顯臟器功能損害者可繼續(xù)治療，不需特殊處理；（2）如果不良反應(yīng)不嚴(yán)重，可以繼續(xù)治療，同時(shí)給予輔助藥物治療。但耐藥嚴(yán)重者可能沒(méi)有合適的替代藥物，少一種藥物將造成治療方案的有效性下降。部分不良反應(yīng)可能隨著時(shí)間的推移逐漸消失或減輕，如果給予充分的鼓勵(lì)及對(duì)癥處理，患者可能會(huì)繼續(xù)接受治療；（3）某些二線抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)與藥物劑量密切相關(guān)，在不影響藥物血清濃度和療效的情況下，減少藥物劑量是處理不良反應(yīng)的另一種方法，如使用Cs和Pto的某個(gè)劑量時(shí)，患者可能完全不耐受，但降低劑量時(shí)可能完全耐受；遺憾的是，這些藥物劑量可調(diào)節(jié)的范圍小，減小劑量可能會(huì)影響療效，所以，應(yīng)盡可能維持按體重制定的足量治療，避免減少的劑量超過(guò)一個(gè)體重級(jí)別；（4）對(duì)于中度（指有較明顯的藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)，重要器官或系統(tǒng)功能損害）及重度（嚴(yán)重）不良反應(yīng)者（指引起死亡、致畸、導(dǎo)致人體永久傷殘或器官功能永久損害以及導(dǎo)致住院治療或住院時(shí)間延長(zhǎng)等）需及時(shí)治療處理，并停用相關(guān)抗結(jié)核藥物等；（5）應(yīng)給患者提供盡可能的社會(huì)心理支持，鼓勵(lì)他們堅(jiān)持治療。（六）注意事項(xiàng)
1．可靠的分子（如Xpert MTB/RIF法或線性探針?lè)ǎ┗虮硇虳ST方法是確診MDR-TB或RR-TB以及選擇藥物的重要依據(jù)[2,3,5,6,7,8,38,39,40,41,42,43,70,71,72,73,74]。應(yīng)用可靠的DST方法所獲得的異煙肼和利福平耐藥性的結(jié)果具有較高的可信度和可靠性，因此，應(yīng)常規(guī)開(kāi)展異煙肼和利福平的DST[2,3,5,6,7,8,43,70]。注射類藥物和氟喹諾酮類藥物的DST結(jié)果較為可靠，因此，建議應(yīng)盡量常規(guī)檢測(cè)[5,6,7,8,43,67]。Cfz、Cs、E、Z、Pto、PAS等藥物的DST結(jié)果可靠性較差，其DST視具體情況而定。2．應(yīng)注意監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，積極開(kāi)展aDSM[2,3,5,6,7,8,12]。3．應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者治療效果和復(fù)發(fā)情況，并提供以患者為中心的關(guān)懷和社會(huì)支持，以提高患者的依從性[2,3,5,6,7,8,70]。4．對(duì)于那些治療無(wú)效（強(qiáng)化期治療結(jié)束時(shí)痰MTB培養(yǎng)不能陰轉(zhuǎn)）或不能耐受藥物的接受短程治療方案的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整為MDR-TB長(zhǎng)程治療方案[2,9,10,11,70]。5．應(yīng)注意藥物間的相互作用，尤其是合并HIV感染者，如一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與注射類藥物、Mfx和Cfz可能因?yàn)樗幬锵嗷プ饔枚鴿撛谥丿B的或附加的毒性反應(yīng)[2,3,9,10,11,70]。6．不少藥物可引起QTc間期延長(zhǎng)，如Mfx、Bdq、Dlm、Cfz和克拉霉素等，因此，同時(shí)使用這些藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖的變化[2,3,9,10,11,70]。四、其他治療
化療是MDR-TB和RR-TB治療的最主要手段，在化療的同時(shí)可根據(jù)患者的具體情況選用以下其他治療方法。
（一）外科治療
對(duì)于持續(xù)痰菌陽(yáng)性和不可逆病變的MDR-TB或RR-TB，外科干預(yù)可及時(shí)為患者提供最大治愈的可能性和最低的復(fù)發(fā)率。1．適應(yīng)證[2,3,5,6,7,8,75,76]：MDR-TB或RR-TB經(jīng)內(nèi)科藥物治療痰MTB不能陰轉(zhuǎn)且主要病變局限于單側(cè)肺、單葉或者單肺段（包括毀損肺、空洞、干酪樣病損、支氣管擴(kuò)張或者狹窄、肺不張等），余肺組織無(wú)結(jié)核病變或僅有輕微的穩(wěn)定期病變，且患者心肺功能等可以承受手術(shù)。研究結(jié)果顯示，MDR-TB患者給予抗結(jié)核治療2~8個(gè)月后再行手術(shù)治療，臨床療效比較好，而短于2個(gè)月抗結(jié)核治療則手術(shù)效果差、風(fēng)險(xiǎn)大、并發(fā)癥多[77,78,79,80]，因此，推薦由內(nèi)外科醫(yī)生聯(lián)合會(huì)診，評(píng)估患者接受手術(shù)治療的利弊，建議在手術(shù)切除病變肺之前至少給予2個(gè)月的規(guī)范、有效的抗結(jié)核治療，這是保證手術(shù)成功的關(guān)鍵；術(shù)后應(yīng)繼續(xù)給予12~18個(gè)月MDR-TB或RR-TB方案治療。結(jié)核病的手術(shù)治療需要具有豐富經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生以及適當(dāng)?shù)男g(shù)前和術(shù)后的嚴(yán)密觀察，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的支持人員系統(tǒng)和專門的設(shè)施保證，包括感染控制及康復(fù)訓(xùn)練措施等。在適合的外科條件下，手術(shù)切除安全有效[77,78,79,80,81]。手術(shù)方法以選擇性部分肺切除術(shù)（如肺葉切除或肺段切除或肺楔形切除術(shù)）為主，即使肺功能允許，單側(cè)全肺切除術(shù)仍需謹(jǐn)慎[75,76,77,78,79]。手術(shù)切口的選擇因個(gè)人經(jīng)驗(yàn)而異，以術(shù)后不出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥為基準(zhǔn)，分別采用標(biāo)準(zhǔn)剖胸切口或者胸腔鏡輔助下的小切口等[77,78,79,80,81,82,83]。（二）營(yíng)養(yǎng)支持治療
MDR-TB或RR-TB能夠造成營(yíng)養(yǎng)不良，而營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致病情惡化。二線抗結(jié)核藥物也可進(jìn)一步降低食欲，造成更嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)不良也是影響MDR-TB或RR-TB治療效果的重要因素之一。世界衛(wèi)生組織建議，在結(jié)核病確診時(shí)合并有營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)支持是結(jié)核病治療需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題[5,84]，因此，MDR-TB或RR-TB患者給予營(yíng)養(yǎng)支持治療很有必要[5,85]。
營(yíng)養(yǎng)支持治療的目的在于通過(guò)對(duì)患者開(kāi)展?fàn)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具是循證應(yīng)用腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的重要且與適應(yīng)證有關(guān)的工具[86]，應(yīng)參照國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)'臨床營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（WS/T427-2013）'[87]。在進(jìn)行合理的營(yíng)養(yǎng)支持前，必須明確結(jié)核病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，營(yíng)養(yǎng)支持治療包括高蛋白、高不飽和脂肪酸、低碳水化合物，可用口服、管飼或靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充[5,84]。所有服用Cs、Lzd的患者都必須給予維生素B6預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生；在維生素（尤其是維生素A）和礦物質(zhì)缺乏地區(qū)，要補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)；服用礦物質(zhì)（鋅、鐵、鈣等）的時(shí)間應(yīng)與服用氟諾喹酮類藥物錯(cuò)開(kāi)，因?yàn)闀?huì)影響這些藥物的吸收[5,84]。營(yíng)養(yǎng)支持的目標(biāo)不應(yīng)僅限于糾正存在的營(yíng)養(yǎng)不良，更應(yīng)著眼于預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生與發(fā)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高M(jìn)DR-TB或RR-TB的治愈率。
（三）免疫治療
研究結(jié)果表明，免疫制劑輔助治療耐藥結(jié)核病取得一定的臨床療效，也有一些學(xué)者認(rèn)為免疫治療的作用不明顯[38,43,88]。近年來(lái)，宿主導(dǎo)向治療（host-directed therapy, HDT）在結(jié)核病和耐藥結(jié)核病輔助治療中的作用也有文獻(xiàn)報(bào)道[89]?？紤]目前免疫治療的療效還不夠確切，因此，臨床應(yīng)用要綜合考慮患者的病情和經(jīng)濟(jì)情況。
（四）介入治療
對(duì)于MDR-TB或RR-TB患者可考慮采用經(jīng)氣道介入治療和經(jīng)皮肺穿刺注藥治療[38,43,90,91]。在介入治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，熟練掌握介入技術(shù)和方法，合理安排介入治療的次數(shù)，密切觀察和隨訪介入治療的效果和不良反應(yīng)，并及時(shí)正確調(diào)整介入治療方法。
（五）中醫(yī)中藥治療
中醫(yī)通過(guò)辨證論治，針對(duì)每例MDR-TB或RR-TB患者進(jìn)行機(jī)體調(diào)節(jié)，提高其免疫功能，改善患者的全身狀況及臨床癥狀，從而達(dá)到輔助治療的目的[38,43,92]。在目前的情況下，建議可考慮以中成藥輔助治療為主，如肺泰膠囊、百合固金片、芪甲利肺膠囊等[93,94,95]；必要時(shí)可請(qǐng)有豐富經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)師用中藥方劑進(jìn)行調(diào)理，以滋陰為主，同時(shí)兼顧益氣、溫陽(yáng)，并適當(dāng)結(jié)合清火、祛痰、止血等進(jìn)行兼癥治療。
五、治療轉(zhuǎn)歸
以痰MTB培養(yǎng)作為判斷MDR-TB或RR-TB治療轉(zhuǎn)歸的主要指標(biāo)，其判斷標(biāo)準(zhǔn)為[8,9,10,11,69]：（1）治愈：患者完成療程且無(wú)治療失敗的證據(jù)，強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰MTB培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；（2）完成治療：患者完成療程且無(wú)治療失敗的證據(jù)，強(qiáng)化期結(jié)束后沒(méi)有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰MTB培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30d；（3）失敗：患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強(qiáng)化期治療結(jié)束時(shí)痰MTB培養(yǎng)不能陰轉(zhuǎn)、痰MTB培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后在鞏固期又復(fù)陽(yáng)、治療過(guò)程中新發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)、臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)惡化以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；（4）死亡：患者在治療過(guò)程中由于任何原因所致的死亡；（5）丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上；（6）不能評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸；（7）治療成功：包括治愈和完成治療。
六、治療管理與監(jiān)測(cè)
MDR-TB或RR-TB的治療藥物多、療程長(zhǎng)、易出現(xiàn)不良反應(yīng)，導(dǎo)致其治療管理難度較大。為患者提供全程規(guī)范的治療管理是保證MDR-TB或RR-TB患者治療成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
1．原則[6,7,8,70]：
（1）確診并納入治療的MDR-TB或RR-TB患者均為治療管理的對(duì)象；
（2）對(duì)MDR-TB或RR-TB患者采取住院與門診治療相結(jié)合的管理方式；
（3）對(duì)MDR-TB或RR-TB患者采取醫(yī)務(wù)人員或經(jīng)培訓(xùn)的督導(dǎo)員直接面視下服藥（DOT）、手機(jī)App或電子藥盒等多種形式的全程督導(dǎo)服藥；
（4）要保證高質(zhì)量二線抗結(jié)核藥物的不間斷供應(yīng)；
（5）加強(qiáng)健康促進(jìn)和與患者溝通，保障患者治療的依從性；
（6）在患者治療管理過(guò)程中，需要所有參與治療管理的機(jī)構(gòu)密切配合，各負(fù)其責(zé)。
2．住院治療管理[70]：
MDR-TB或RR-TB患者病情復(fù)雜，治療方案制定難度較大，治療所需藥品種類多，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。為便于了解患者治療初期病情變化、確定合理有效的治療方案，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理不良反應(yīng)，建議MDR-TB或RR-TB患者治療初期采取住院治療，住院時(shí)間一般為1~2個(gè)月，可根據(jù)患者具體情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，但不少于2周?；颊咦≡浩诘闹委煿芾碛啥c(diǎn)醫(yī)院負(fù)責(zé)，主管醫(yī)生應(yīng)定期向?qū)＜倚〗M匯報(bào)患者治療管理情況，如需更改治療方案需要專家小組集體討論決定。住院期間主管醫(yī)生或護(hù)士負(fù)責(zé)患者直接面試下督導(dǎo)服藥，按治療監(jiān)測(cè)要求對(duì)患者進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)、肝功能及腎功能等檢查。住院期間要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療。住院期間需加強(qiáng)健康教育，密切關(guān)注患者心理健康狀態(tài)，對(duì)患者進(jìn)行關(guān)于耐多藥肺結(jié)核治療、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)等知識(shí)的宣傳教育。
3．出院后門診或居家治療的管理[70]：
醫(yī)生在患者結(jié)束門診或出院時(shí)應(yīng)告知患者按要求定期進(jìn)行復(fù)查。基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)轄區(qū)內(nèi)的患者進(jìn)行定期隨訪，并督促患者及時(shí)復(fù)查。對(duì)于未按時(shí)到定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)復(fù)查、中斷治療的患者，定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要及時(shí)報(bào)告給疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)，由疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)組織基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對(duì)患者進(jìn)行追蹤。
（二）治療監(jiān)測(cè)[6,7,8,70,96,97]
為保證患者治療的依從性、評(píng)價(jià)療效和及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理藥物不良反應(yīng)，對(duì)納入治療的MDR-TB或RR-TB患者均需進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)。每月查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、尿常規(guī)、體重等，每2個(gè)月行痰抗酸菌涂片、MTB培養(yǎng)和影像學(xué)檢查等。使用注射劑時(shí)應(yīng)每月監(jiān)測(cè)聽(tīng)力，應(yīng)用E和Lzd應(yīng)每月監(jiān)測(cè)視野和色覺(jué)等，使用Pto和PAS應(yīng)每月監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素水平，使用Bdq、Dlm、Mfx、Cfz等時(shí)應(yīng)每月進(jìn)行心電圖檢查。出現(xiàn)不良反應(yīng)、并發(fā)癥或因不良反應(yīng)引起的未按醫(yī)囑服藥，立即告知患者到當(dāng)?shù)囟c(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，并密切進(jìn)行隨訪。七、治療失敗的處理
MDR-TB或RR-TB治療失敗后應(yīng)如何處理，尤其是經(jīng)過(guò)反復(fù)多次按MDR-TB或RR-TB方案抗結(jié)核治療但痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)的患者，應(yīng)該采用何種處理措施，我國(guó)指南和規(guī)范沒(méi)有明文規(guī)定。WHO指南有一些建議，但很籠統(tǒng)，現(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)，提出如下看法。（一）MDR-TB或RR-TB患者治療失敗危險(xiǎn)性的評(píng)估[6,7,8,38,43]
一般來(lái)說(shuō)，經(jīng)過(guò)MDR-TB或RR-TB方案治療4個(gè)月后患者臨床癥狀不能改善，影像學(xué)表現(xiàn)病灶沒(méi)有好轉(zhuǎn)，或細(xì)菌學(xué)仍然陽(yáng)性，該患者就處于治療失敗的高度危險(xiǎn)中，此時(shí)應(yīng)重新對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估并詳細(xì)了解患者的既往情況，包括：
（1）重新查看治療方案及相關(guān)的藥物史、接觸者及所有的DST結(jié)果，若認(rèn)為抗結(jié)核化療方案不適當(dāng)，應(yīng)該設(shè)計(jì)新的治療方案。
（2）重新查看細(xì)菌學(xué)資料，通常涂片和培養(yǎng)的結(jié)果是反映患者治療無(wú)效的最好指標(biāo)，但也應(yīng)排除實(shí)驗(yàn)室污染的可能；臨床癥狀改善、胸部影像學(xué)病灶好轉(zhuǎn)但涂片或培養(yǎng)出現(xiàn)一次陽(yáng)性原因可能是實(shí)驗(yàn)室污染或錯(cuò)誤，這種情況下應(yīng)進(jìn)行多次涂片或培養(yǎng)。涂片陽(yáng)性而培養(yǎng)陰性可能是由于存在死菌；重復(fù)涂片和培養(yǎng)陰性而臨床表現(xiàn)、影像學(xué)顯示病情惡化，則提示患者可能患有MDR-TB以外的其他疾病，如NTM肺病或肺癌等。
（3）應(yīng)進(jìn)一步確認(rèn)患者是否規(guī)律服用了所有的抗結(jié)核藥物。
（4）應(yīng)排除其他可能降低藥物吸收的疾病，如慢性腹瀉或能引起免疫功能抑制的疾病（如HIV感染等）。
（二）治療失敗病例的處理[6,7,8,38,43]
對(duì)于MDR-TB或RR-TB患者，僅接受1~2次化療方案治療失敗時(shí)，應(yīng)詳細(xì)了解患者的用藥史、藥敏結(jié)果的可靠性等重新制定新的抗結(jié)核治療方案。對(duì)于采用MDR-TB或RR-TB化療方案2~3個(gè)月時(shí)處于治療失敗的高度危險(xiǎn)中的患者，若具有外科手術(shù)條件者可考慮行外科手術(shù)。對(duì)于治療失敗的MDR-TB或RR-TB患者，在更改化療方案且預(yù)評(píng)估方案有效的情況下，建議可行外科手術(shù)。（1）停止治療指征：經(jīng)過(guò)多次MDR-TB或RR-TB化療方案治療失敗者，且胸部影像學(xué)顯示進(jìn)展性的、廣泛的雙側(cè)肺部病變且沒(méi)有外科手術(shù)指征；經(jīng)過(guò)多次MDR-TB或RR-TB化療方案治療失敗者，并出現(xiàn)高度耐藥通常是XDR-TB或更廣泛耐藥，并且不能組成有效治療方案時(shí)；臨床病情惡化，全身惡病質(zhì)、多器官功能衰竭，不能耐受有效的抗結(jié)核治療方案。（2）停止治療流程：停止治療應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床診治小組討論決定，臨床小組包括參與治療的醫(yī)生、護(hù)士及社區(qū)防控人員。一旦臨床小組決定治療應(yīng)該停止時(shí)，應(yīng)當(dāng)制定一個(gè)清晰的支持措施，并獲得患者及其家屬的理解和同意。停止治療并非是不管或忽視患者，應(yīng)繼續(xù)訪視和不放棄患者是非常重要的，必須給予患者及其家庭強(qiáng)有力的支持、關(guān)懷和同情。支持措施包括：（1）控制疼痛和減輕癥狀：對(duì)乙酰氨基酚片、可待因可以緩解中度疼痛，可待因有助于改善咳嗽，也可以加用其他化痰止咳劑。（2）糾正呼吸功能不全等臟器衰竭，包括吸氧、抗菌藥物應(yīng)用、呼吸支持治療等。（3）營(yíng)養(yǎng)支持：最好少食多餐，補(bǔ)充氨基酸、蛋白質(zhì)、維生素及電解質(zhì)等。（4）中醫(yī)中藥治療：中醫(yī)中藥有調(diào)理脾胃、增加食欲、化痰止咳、滋陰補(bǔ)肺等作用。（5）定期訪視：治療停止后應(yīng)定期訪視患者。（6）必要時(shí)可以住院或療養(yǎng)院進(jìn)行護(hù)理或心理干預(yù)。（7）感染控制措施：因治療失敗而停用抗結(jié)核藥物的患者往往長(zhǎng)時(shí)間處于傳染狀態(tài)，應(yīng)該繼續(xù)采用感染控制措施。
