2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，排在中國(guó)前5位的癌種為：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和結(jié)直腸癌。除肺癌外，其余四種都屬于消化系統(tǒng)腫瘤，約占所有因癌癥死亡人數(shù)的四分之三。另外，消化道腫瘤的早期篩查困難，約85%患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，生存率僅為36%。需要注意的是消化道腫瘤臨床治療中整體治療進(jìn)展緩慢，缺乏有效的生物標(biāo)志物輔助篩查、診斷、預(yù)測(cè)療效和預(yù)后。近年來隨著NGS測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，分子檢測(cè)飛速改變了腫瘤的的診療格局。消化道腫瘤是否能順應(yīng)當(dāng)下的趨勢(shì)，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)診療了呢？今天有幸邀請(qǐng)到上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院錢建新副主任醫(yī)師一起來聊一聊，分子檢測(cè)在消化道腫瘤精準(zhǔn)診療（尤其是早篩和預(yù)后監(jiān)測(cè)）中的那些事。而分子檢測(cè)在消化道腫瘤治療，尤其是靶向治療和免疫治療等方面的進(jìn)展會(huì)在下期推送文章中詳細(xì)闡述，不容錯(cuò)過哦。
消化道腫瘤如果能做到早診早治，5年生存率可達(dá)到90%以上。因此，如何做到更早更精準(zhǔn)的篩查腫瘤是如今臨床研究的熱點(diǎn)之一，也取得了一定的研究成果。目前最常用的篩查方式是通過內(nèi)窺鏡或者血清學(xué)生物標(biāo)志物進(jìn)行診斷，但敏感性/特異性不高，現(xiàn)今的研究方向主要是開發(fā)非入侵性的精準(zhǔn)早篩手段。而循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）或循環(huán)microRNA（miRNA），正在補(bǔ)充和改進(jìn)目前的消化道腫瘤篩查和管理策略1。2017年徐瑞華團(tuán)隊(duì)通過ctDNA甲基化早期輔助診斷肝癌，敏感性在85%以上，特異性高達(dá)94.3%2。2019 CSCO大會(huì)上又報(bào)道了一項(xiàng)大樣本（N=16890）前瞻性研究的結(jié)果，驗(yàn)證了ctDNA甲基化用于早篩的價(jià)值。應(yīng)用ctDNA甲基化進(jìn)行腸癌早篩，敏感性高達(dá)89.7%，準(zhǔn)確性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常規(guī)的標(biāo)志物，如CEA等。2019 ESMO報(bào)道了血清miRNA panel是一種有效的非侵入性胃癌篩查方式。通過RT-qPCR構(gòu)建12-miRNA胃癌早篩panel，納入4566位參與者（新加坡、韓國(guó)）進(jìn)行效能分析，這些參與者均接受內(nèi)窺鏡檢查，其中125例確診為胃癌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA在檢測(cè)早期（0-2期）和晚期（3-4期）胃癌中的敏感性為82.6%（95%Cl，68.6%-92.2%）和88.4%（95%Cl，78.4%-94.9%）,特異性為70.0%（95%CI，67.8%-71.9%），顯著優(yōu)于（p<0.01）幽門螺桿菌（H.pylori，AUC 0.64）和胃蛋白酶原（PG，AUC 0.62）。同時(shí)，使用miRNA作為預(yù)篩選工具可以減少62%的內(nèi)窺鏡檢查。2019 ASCO 4065 Poster Session (Board #170)
通過檢測(cè)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)療效和預(yù)后也是消化道腫瘤研究領(lǐng)域的熱門。2019年ESMO大會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)結(jié)直腸癌大樣本（n=2334）臨床研究，探索貝伐單抗和西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌患者療效和預(yù)后的生物標(biāo)志物。入組患者經(jīng)過一線治療進(jìn)展，KRAS（Exon 12、13）野生型，接受化療聯(lián)合西妥昔單抗/貝伐珠單抗治療。NGS測(cè)序發(fā)現(xiàn)新的基因如LRP1B、SMAD4和ZNF103突變與患者預(yù)后不良相關(guān)(p<0.05)，其中LRP1B基因突變的患者對(duì)貝伐珠單抗更敏感。而LRP1B, RNF43, FAT3 和 ARID1A 基因突變提示西妥昔單抗響應(yīng)性差。未來這些基因可能納入指導(dǎo)患者選擇最佳治療的生物標(biāo)志物。
轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)志物探索
原發(fā)性胃癌（GC）或胃食管連接癌（GEJ）的腹膜轉(zhuǎn)移（PM）預(yù)示預(yù)后不良，分子差異尚不確定。2019 ASCO公布的檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多個(gè)基因突變可能與GC/GEJ的轉(zhuǎn)移相關(guān)。通過對(duì)GC（N=707）和GEJ（N=325）腹膜轉(zhuǎn)移和其他轉(zhuǎn)移患者(OM)的基因組信息檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性胃癌相比，發(fā)生轉(zhuǎn)移的（腹膜或其他轉(zhuǎn)移）胃癌患者M(jìn)UTYH基因突變率更高，且發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者更多出現(xiàn)CDH1突變。另外，PD-L1 CPS 1+（%），HER2 IHC和ERBB2 CNA在發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌與原發(fā)性胃癌相比顯著降低。這些基因突變有助于提示腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其臨床應(yīng)用價(jià)值還需更多研究證實(shí)。2019 ASCO 4053 Poster Session (Board #158)
ctDNA監(jiān)測(cè)MRD和復(fù)發(fā)
2019年ESMO大會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)通過ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)局部治療的結(jié)直腸癌微小殘留病灶（MRD）和復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)，研究納入150例I-III期結(jié)腸癌患者，中位隨訪近24.7個(gè)月，對(duì)150個(gè)組織樣本進(jìn)行靶向基因測(cè)序，同時(shí)收集了69個(gè)術(shù)后、55例接受輔助化療和95例未接受輔助化療的血漿樣本進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于監(jiān)測(cè)單個(gè)突變，同時(shí)監(jiān)測(cè)2個(gè)突變可顯著提高檢測(cè)MRD的檢出率。同時(shí)，手術(shù)切除后ctDNA陽(yáng)性預(yù)示著MRD的出現(xiàn)和高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且比影像學(xué)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還要早11.5個(gè)月。輔助治療后檢測(cè)到ctDNA陽(yáng)性可能和標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥相關(guān)。不難看出，ctDNA監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)局部結(jié)腸癌MRD、術(shù)后復(fù)發(fā)，輔助化療耐藥等具有重要的預(yù)后意義。單個(gè)術(shù)后樣本（左）和連續(xù)采樣血漿樣本（右）
除了監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之外，ctDNA在耐藥機(jī)制探索上也發(fā)揮著重要作用。2019年發(fā)表于Gut.雜志（IF 17.016）的一項(xiàng)研究3：通過ctDNA監(jiān)測(cè)，探索HER2+胃癌應(yīng)用曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制。對(duì)24例HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌患者的97個(gè)血漿樣本進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線相比，多數(shù)對(duì)曲妥珠單抗原發(fā)性耐藥的患者在進(jìn)展期具有更高的HER2體細(xì)胞拷貝數(shù)變異（SCNA），而獲得性耐藥的患者HER2 SCNA水平較低。此外，PIK3CA突變?cè)谠l(fā)性耐藥患者中顯著富集，基線和進(jìn)展期血漿中分別有6例（35.3%）基線和5例（29.4%）攜帶ERBB2/4基因突變的患者對(duì)曲妥珠單抗耐藥?；€血漿中具有PIK3CA/R1/C3或ERBB2/4突變的患者具有顯著更差的PFS。這些差異的檢出可以推動(dòng)通過ctDNA進(jìn)行耐藥相關(guān)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的開發(fā)，以期更早提示患者耐藥的出現(xiàn)，從而及時(shí)更改治療策略。Gut. 2019 Jul;68(7):1152-1161.
消化道腫瘤的地域性特別明顯，僅食管、胃、肝這幾個(gè)癌種在中國(guó)的發(fā)病人數(shù)超過了全球的一半。在個(gè)體化治療廣泛開展的今天，研究中國(guó)人群特有的分子特征，實(shí)現(xiàn)早篩早診和精準(zhǔn)分型，探索新的預(yù)測(cè)及預(yù)后生物標(biāo)志物，是近年來消化道領(lǐng)域的重要研究方向。據(jù)上海市腸癌百萬(wàn)人群篩查結(jié)果來看，66%的初篩陽(yáng)性人數(shù)拒絕腸鏡，而97%拒絕腸鏡檢查的人愿意接受無(wú)創(chuàng)篩查。而液體活檢基于其敏感性和特異性高、無(wú)創(chuàng)、取材方便等優(yōu)勢(shì)，很大程度上解決了消化道腫瘤篩查的困境。基于NGS的飛速發(fā)展，分子檢測(cè)在消化道腫瘤早篩、輔助診斷和預(yù)后分子標(biāo)志物探索方面大展拳腳，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新的輔助診斷和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物標(biāo)志物，逐步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩查和預(yù)后指導(dǎo)。1.Mol Aspects Med..2019 Oct;69:107-122.
2.Nat Rev Clin Oncol.2017 Apr;14(4):235-246.
3.Gut.2019 Jul;68(7):1152-1161.
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