PARP及PARP抑制劑
PARP——多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復(fù)酶，在DNA修復(fù)通路中起關(guān)鍵作用，對細(xì)胞的穩(wěn)定和存活非常重要。DNA損傷斷裂時(shí)會(huì)激活PARP，它作為DNA損傷的一種分子感受器，具有識別、結(jié)合到DNA斷裂位置的功能，進(jìn)而激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復(fù)過程。
PARP抑制劑與HRD——PARP抑制劑是靶向PARP的抗癌方法，利用合成致死效應(yīng)殺死具有HRD的腫瘤細(xì)胞，并且起到增強(qiáng)放療和DNA損傷類化療藥物的效果。PARP功能喪失時(shí)，單鏈DNA 損傷不能通過PARP介導(dǎo)的堿基切除修復(fù)進(jìn)行修復(fù)，積累的ssDNA損傷隨后通過細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和復(fù)制轉(zhuǎn)變成雙鏈DNA 損傷。這些損傷在正常細(xì)胞中通過HR（DNA同源重組）進(jìn)行修復(fù)，然而在HRD腫瘤細(xì)胞中無法進(jìn)行HR修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PARP抑制劑奧拉帕利也歷史性進(jìn)入醫(yī)保并獲批一線
BRCA1/2及HRR基因
DNA同源重組修復(fù)（HRR）是細(xì)胞穩(wěn)定和存活最重要的DNA修復(fù)機(jī)制之一。HRR是由多種分子參與的精確調(diào)控過程，包括ATM, BRCA1/2, CHEK2, BARD1, BRIP1,MRE11, RAD50, NBS1, RAD51C, RAD51D及 PALB2等。而BRCA1/2是最重要的HRR基因，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長方面有重要作用，也是聲名在外的抑癌基因。
BRCA1/2及HRR基因突變及檢測意義
BRCA1/2基因胚系突變與遺傳性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）綜合征相關(guān)，導(dǎo)致乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌等惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，是應(yīng)用最為廣泛的遺傳篩查基因。多種腫瘤中BRCA1/2基因突變可以預(yù)測對含鉑化療以及PARP抑制劑的療效，BRCA1/2基因檢測已經(jīng)獲批為伴隨診斷產(chǎn)品。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，除BRCA1/2基因外，其他HRR基因在腫瘤遺傳篩查和預(yù)測含鉑化療以及PARP抑制劑療效上有類似作用。HRR基因檢測panel（包含BRCA1/2）也逐漸取代了單純的BRCA檢測。
不同癌種HRR基因突變頻率一覽
不同研究中，HRR基因突變頻率有較大差異，胰腺癌HRR基因突變率可達(dá)35%，膀胱癌達(dá)到了34.4%，前列腺癌也高達(dá)33%。2017年ASCO的大型泛癌種研究（n=53619）報(bào)道，實(shí)體瘤中HRR基因的突變率為13%，除卵巢癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌外，HRR基因在膀胱癌、前列腺癌和胰腺癌等腫瘤中也有很高的突變率。總體來說BRCA1/2、PTEN、ATM和PALB2是突變率最高的HRR基因。PARP抑制劑在實(shí)體瘤中有非常廣闊的研究和應(yīng)用前景，與此同時(shí)HRR基因檢測也將必不可少。
HRR基因突變只是導(dǎo)致HRD的部分原因
HRD是由多種原因造成的結(jié)果，而且大多數(shù)造成HRD的因素是未知的。BRCA1/2基因突變和其他HRR基因突變都只是造成HRD的小部分原因，僅僅檢測HRR基因突變無法完整評估HRD狀態(tài)，急需新的HRD檢測方法。需要注意的是，將HRR基因檢測夸大為HRD檢測的是明顯的錯(cuò)誤。HRD最終導(dǎo)致DNA無法修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，評估基因組不穩(wěn)定狀態(tài)是HRD檢測的最好方法。HRD檢測是基于全基因組測序（WGS）的檢測方法，優(yōu)于HRR基因panel檢測。
HRD檢測臨床獲益證據(jù)
多個(gè)大型臨床研究表明HRD檢測陽性率全面優(yōu)于其他檢測方法，臨床療效上也有可靠保證。尼拉帕利用于卵巢癌的PRIMA研究中，HRD+亞組中位PFS顯著提升11.5個(gè)月（21.9m vs 10.4m）；奧拉帕利+貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌的PAOLA-1中，HRD+亞組中位PFS顯著提升19.5個(gè)月(37.2m vs 17.7m)。HRD+均成功預(yù)測了更好的PARPi臨床獲益。
蓮和醫(yī)療HRD檢測方案——PARP智選?
經(jīng)過大量臨床研究的證實(shí)，PARP抑制劑獲益患者的檢出率上，HRD檢測>HRR基因檢測>BRCA1/2檢測已經(jīng)毫無疑問?；谥袊颊邤?shù)據(jù)，經(jīng)過長期的研發(fā)及臨床驗(yàn)證，蓮和醫(yī)療重磅推出HRD檢測產(chǎn)品——PARP智選?，完勝傳統(tǒng)基因檢測panel，篩選出高達(dá)50%的PARPi潛在獲益患者。在納入的BRCA-且HRD-患者中，PARPi有效率僅為10%；在納入的BRCA-且HRD+患者中，PARPi有效率高達(dá)88%！
PARP智選?八大優(yōu)勢
1、限時(shí)送全外檢測含全套HRR基因含遺傳檢測
2、完全基于中國患者建模的HRD檢測產(chǎn)品
3、證實(shí)PARP智選可預(yù)測中國患者PARPi療效
4、篩選出高達(dá)50%的PARPi潛在獲益患者
5、WGS測序評估基因組不穩(wěn)定性直接檢測HRD
6、PARP智選閾值在卵巢癌中進(jìn)行了大型臨床驗(yàn)證
7、PARP智選正在實(shí)體瘤中進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證
8、檢測陽性有機(jī)會(huì)入組PARPi臨床研究免費(fèi)用藥
PARP智選?檢測須知
1、適用原發(fā)/復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌患者
2、適用晚期等實(shí)體瘤患者（暫供臨床研究）
3、僅接受組織樣本，15個(gè)自然日出具報(bào)告
