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糖尿病認(rèn)知功能障礙共識(shí)內(nèi)容：

• 概述

• 定義及分類

• 流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

• 危險(xiǎn)因素

• 篩查

• 診斷與鑒別診斷

• 治療和預(yù)防

糖尿病

• 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國成年人糖尿病的患病率已達(dá)11.6%［1］。

• 糖尿病的危害主要表現(xiàn)為各種急、慢性并發(fā)癥

• 糖尿病也會(huì)顯著影響患者的認(rèn)知功能［2］。

糖尿病認(rèn)知功能障礙的歷史進(jìn)展-逐漸被重視

• 1966年，Reske-Nielsen等［3］對(duì)通過16例合并認(rèn)知功能減退的糖尿病患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)其腦組織出現(xiàn)嚴(yán)重的灰質(zhì)、白質(zhì)彌漫性退行性變，首次提出了“糖尿病腦病”的概念。隨后的諸多流行病學(xué)研究均顯示糖尿病與癡呆，尤其是與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）存在某些內(nèi)在聯(lián)系，如二者的發(fā)病均與年齡增長相關(guān)，發(fā)病高峰年齡類似，均存在一定的遺傳傾向等。

• 研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與認(rèn)知功能損害、老化相關(guān)的認(rèn)知衰退和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［4］

• 鹿特丹研究（Rotterdam study）發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的2倍，其相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為1.9，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.3~2.8［5］。

• 國內(nèi)大樣本Meta分析同樣證實(shí)，T2DM患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人，其發(fā)生AD、VaD、輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的風(fēng)險(xiǎn)分別是非糖尿病者的1.46（95%CI 1.20~1.77）、2.48（95%CI 2.08~2.96）、1.21（95%CI 1.02~1.45）倍［6］。

• 一項(xiàng)隨訪平均31.7年的縱向人群隊(duì)列研究證實(shí)，糖尿病患者的發(fā)病年齡與老年以后發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，發(fā)病年齡越早的患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越高［7］。

• 糖尿病是公認(rèn)的導(dǎo)致癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素，科學(xué)管理糖尿病有助于預(yù)防癡呆［8］。

• 2021年美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）指南中已明確提及認(rèn)識(shí)糖尿病認(rèn)知障礙的重要性，指出血糖控制不佳與認(rèn)知功能下降有關(guān)，并且糖尿病持續(xù)時(shí)間越長，認(rèn)知功能越差［9］。

CK注1：概述

一、定義

糖尿病認(rèn)知功能障礙通常指糖尿病患者伴有認(rèn)知功能的損傷［10］。美國精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版中將認(rèn)知功能分為學(xué)習(xí)和記憶、語言、執(zhí)行功能、感知運(yùn)動(dòng)功能、復(fù)雜注意力和社會(huì)認(rèn)知［11］。認(rèn)知功能障礙是指上述認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，在病程某一階段常伴有精神、行為和人格異常，認(rèn)知功能障礙主要包括MCI和癡呆兩個(gè)階段。MCI是認(rèn)知功能處于正常與癡呆間的一種過渡狀態(tài)。癡呆是一種以獲得性認(rèn)知功能損害為核心，并導(dǎo)致患者日常生活能力、學(xué)習(xí)能力、工作能力和社會(huì)交往能力明顯減退的綜合征［12］。

二、分類

根據(jù)疾病發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程或嚴(yán)重程度，可分為：

• 無癥狀的臨床前期：無癥狀的臨床前期僅涉及單個(gè)認(rèn)知域的輕微損害，客觀神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估無明顯異常，但已有腦部病理、結(jié)構(gòu)和功能的改變。老年人出現(xiàn)糖尿病認(rèn)知功能障礙可能為癡呆的早期階段

• MCI期：指記憶力或其他認(rèn)知功能出現(xiàn)進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種疾病狀態(tài)

• 癡呆期：癡呆時(shí)患者的認(rèn)知功能損害程度足以影響其社會(huì)或職業(yè)功能，可能伴有精神、行為或人格的異常。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，糖尿病引起的癡呆主要分為兩種類型。

• 一種是糖尿病相關(guān)腦血管損傷引起的認(rèn)知功能損害，主要為VaD；

• 另一類是指糖尿病引起的神經(jīng)退行性病變，主要為AD。

CK注2：相關(guān)術(shù)語和定義

認(rèn)知功能障礙的范圍：

• 在2021ADA糖尿病標(biāo)準(zhǔn)中，并未對(duì)認(rèn)知障礙進(jìn)行詳細(xì)分類，但指出“認(rèn)知障礙的表現(xiàn)范圍從輕微的執(zhí)行功能障礙、到記憶力喪失和明顯癡呆癥”
  

• 癡呆(dementia)：認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p害，或根據(jù)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版[DSM-5]中使用的術(shù)語（AmericanPsychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5). American Psychiatric Association, 2013），稱為主要神經(jīng)認(rèn)知障礙(major neurocognitive disorder)。癡呆的認(rèn)知功能減退涉及多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的缺陷(通常表現(xiàn)為比正常水平低至少2 SD，或-2SD)，包括但不限于記憶、執(zhí)行功能、語言和空間能力，缺陷嚴(yán)重到足以擾亂日常功能。

• 輕度認(rèn)知損害（mild cognitiveimpairment）或輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙（mild neurocognitive disorder）：不太嚴(yán)重的損害；在輕度認(rèn)知障礙中，認(rèn)知功能減退不太明顯（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91；J Intern Med 2004; 256: 240–46），通常低于年齡、性別和教育的預(yù)期范圍1-2 SD內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域中的認(rèn)知表現(xiàn)（J Intern Med 2004; 256: 240–46），缺陷僅中度影響日常功能。

• 認(rèn)知減退（cognitive decrements）：更為輕微的功能障礙形式（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20:278–91）。

• 對(duì)橫斷面研究(3351名糖尿病患者，22786名無糖尿病患者，年齡范圍50–85歲)的全面系統(tǒng)回顧表明，糖尿病患者在言語和視覺記憶、注意力和集中力、處理速度、執(zhí)行功能和運(yùn)動(dòng)控制方面表現(xiàn)較差。表現(xiàn)上的差異幅度從小到中等，在注意力和集中力方面為效應(yīng)大小(Cohen’s d 0.19)，在運(yùn)動(dòng)控制方面為d 0.36）（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91）。

• 在對(duì)100多項(xiàng)關(guān)于這一主題的研究進(jìn)行回顧時(shí)，也縱向描述了類似的效應(yīng)大小，這也表明中年期間推理能力可能發(fā)生早期認(rèn)知變化，其他幾個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的變化也可能隨著年齡的增長而發(fā)生（Ganmore I, Beeri MS. Magnitude and trajectories of cognitive dysfunctionin type 2 diabetes mellitus. In: Srikanth V, Arvanitakis Z, eds. Type 2Diabetes and Dementia. Amsterdam: Elsevier, 2018: 29–47.）。

世界阿爾茨海默病報(bào)告（2015年版）顯示，目前全球約有5 000萬癡呆患者，全世界大約每3秒即新發(fā)1例癡呆患者，其中約7%~13%的癡呆與糖尿病相關(guān)［13］；流行病學(xué)證據(jù)顯示，T2DM人群較非T2DM人群發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高出2.8倍［14］；60歲以上的T2DM患者中，多達(dá)20%的人群可能會(huì)發(fā)展為癡呆［15］。

T2DM患者認(rèn)知功能減退起病隱匿，主要發(fā)生在中老年時(shí)期［16］。糖尿病認(rèn)知功能減退速度較自然衰老人群快約50%。既往的橫斷面研究顯示，T2DM患者中的MCI患病率［17］約為20%~30%，癡呆發(fā)病率約為17.3%［18］，糖尿病患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)約為同年齡、同性別非糖尿病患者的1.5~2.5倍［19］。糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)-記憶亞組（ACCORD-MIND）研究表明，糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）每增加1%，數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)（digit symbol substitution test，DSST）得分顯著降低1.75分，簡易精神狀態(tài)檢測(cè)表（mini mental status examination，MMSE）得分降低0.20分，雷伊聽覺語言學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（Rey auditory verbal learning test，RAVLT）的記憶分?jǐn)?shù)降低0.11分，而斯特魯普色詞測(cè)驗(yàn)（Stroop）延遲至0.75 s以上［20］。因此，糖尿病患者的血糖控制與認(rèn)知功能的變化關(guān)系密切。愛丁堡2型糖尿病研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的認(rèn)知功能指標(biāo)與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)；中重度視網(wǎng)膜病變的受試者糖尿病患病病程更長，血糖控制更差以及認(rèn)知障礙更為嚴(yán)重［21］。糖尿病患者發(fā)生AD的速度明顯加快。正常患者從MCI進(jìn)展為癡呆的中位時(shí)間為5.01年（95%CI 5.15~6.19），糖尿病或糖尿病前期患者從MCI進(jìn)展為癡呆的中位時(shí)間為1.83年（95%CI 2.44~4.24），因此，糖尿病或糖尿病前期使MCI向癡呆的進(jìn)展平均加快了3.18年［22］。早期發(fā)現(xiàn)MCI并采取有效的干預(yù)措施，是防止和延緩癡呆發(fā)生的重要途徑［23］。

CK注3：流行病學(xué)

機(jī)制和危險(xiǎn)因素

要點(diǎn)提示：

1. β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化是AD患者的典型病理特性；對(duì)腦脊液進(jìn)行β-淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白水平的檢測(cè)有助于AD的診斷。
   

2. 諸多危險(xiǎn)因素（主要分為可調(diào)控和不可調(diào)控危險(xiǎn)因素）參與了糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。

3. 對(duì)可調(diào)控危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)，有助于降低糖尿病認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

AD占所有類型癡呆的50%~70%；帕金森病癡呆（Parkinson disease with dementia，PDD）約占癡呆的3.6%；VaD是最常見的非變性病癡呆，占癡呆患者的15%~20%［12］。AD典型的病理特征是β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）在大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞外大量沉積形成老年斑，過度磷酸化的tau蛋白聚集于細(xì)胞內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。腦脊液中β-淀粉樣蛋白42（β amyloid42，Aβ42）濃度的降低是公認(rèn)的AD診斷的生物標(biāo)志物［24］。Sutphen等［25］在人群的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Aβ42濃度從中年早期就可能開始減少，并且Aβ42水平隨著大腦淀粉樣斑塊的增加逐漸減低。Wang等［26］發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Aβ42減少與認(rèn)知正常老年人情景記憶變差和大腦海馬體積減小具有相關(guān)性。Olsson等［27］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液總tau蛋白（total tau，T-tau）、過度磷酸化tau蛋白（hyperphosphorylated tau，P-tau）與AD密切相關(guān)，較正常人明顯升高；腦脊液T-tau和P-tau分別是正常對(duì)照組的2.54倍（95%CI 2.44~2.64）和1.88倍（95%CI 1.79~1.97）。線粒體功能障礙在AD進(jìn)展中也扮演了重要的角色。研究證實(shí)，與年齡相仿的正常人相比，AD患者大腦顳葉和頂葉的葡萄糖利用率顯著降低［28］；在AD大腦中，可以觀察到線粒體形態(tài)、分裂和分布異常，呼吸鏈復(fù)合物蛋白表達(dá)和酶活性降低，ATP產(chǎn)量下降以及活性氧生成增多等［29］。

目前糖尿病認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚未明確，研究表明，胰島素抵抗在糖尿病認(rèn)知功能減退發(fā)病中起重要作用。胰島素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)外周代謝、增強(qiáng)全身胰島素敏感性、抑制內(nèi)源性葡萄糖生成，還可以調(diào)節(jié)認(rèn)知。同時(shí)，還有其他一系列假說，包括腦組織結(jié)構(gòu)變化、腦血流量改變、腦細(xì)胞代謝異常、胰島素缺乏和胰島素信號(hào)通路受損、炎癥介質(zhì)增加、免疫失調(diào)、線粒體功能障礙等，這些病理生理改變進(jìn)一步導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，從而影響認(rèn)知功能。具體機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。

糖尿病認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素分為不可調(diào)控的危險(xiǎn)因素和可調(diào)控的危險(xiǎn)因素。

其中不可調(diào)控的危險(xiǎn)因素包括：

• 年齡、

• 性別

• 遺傳因素等；

可調(diào)控的危險(xiǎn)因素包括：

• 心腦血管疾病、

• 血壓、

• 血脂、

• T2DM、

• 飲食、

• 吸煙、

• 教育水平

• 體力腦力活動(dòng)等［8， 30］。

從觀察性研究中得到的一致證據(jù)顯示，全球約35%的癡呆患者是由下列幾種常見的可改變危險(xiǎn)因素引發(fā)的，即：

• 糖尿?。禾悄虿?、糖尿病前期均與明顯的認(rèn)知能力下降具有相關(guān)性［32］；

• 高血壓、

• 肥胖、

• 中年聽力喪失、

• 缺乏鍛煉、

• 抑郁和社交孤立、

• 吸煙

• 受教育程度低［31］。

糖尿病特征因素（如慢性高血糖、反復(fù)發(fā)作的低血糖、血糖波動(dòng)、微血管并發(fā)癥）以及糖尿病伴發(fā)因素（如肥胖、高血壓、血脂紊亂等）也參與了患者認(rèn)知功能減退的發(fā)生發(fā)展。

重要的臨床可評(píng)估并且可以新一步研究的危險(xiǎn)因素還包括：

• 胰島素抵抗

• 高血糖

• 低血糖

• 微血管病變

• 腦部大血管病變

• 其他:血壓、高密度脂蛋白膽固醇水平、同型半胱氨酸水平[53]、抑郁癥［54］。

充分了解并對(duì)于以上危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期評(píng)估和防控，同時(shí)積極探尋新的早期診斷靶點(diǎn)，有助于延緩或避免糖尿病認(rèn)知功能減退的發(fā)生，降低遠(yuǎn)期癡呆發(fā)生概率，提高患者生活質(zhì)量。

CK4：機(jī)制和危險(xiǎn)因素

對(duì)老年糖尿病患者考慮進(jìn)行醫(yī)學(xué)、功能、心理和社會(huì)領(lǐng)域的綜合醫(yī)學(xué)評(píng)估，以確定治療目標(biāo)和治療方案，幫助患者進(jìn)行糖尿病的自我管理。具體內(nèi)容包括：

1. ≥65歲的成年人可進(jìn)行年度神經(jīng)心理評(píng)估篩查，以早期識(shí)別MCI或癡呆。對(duì)老年糖尿病患者應(yīng)仔細(xì)篩查和監(jiān)測(cè)認(rèn)知功能障礙，特別是在懷疑存在癡呆時(shí)。有幾個(gè)簡單的神經(jīng)心理評(píng)估工具可用于篩選認(rèn)知障礙，如簡易精神狀態(tài)檢測(cè)表（mini mental status examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。

2. 當(dāng)患者由于自我護(hù)理活動(dòng)問題（如胰島素劑量計(jì)算錯(cuò)誤、碳水化合物計(jì)算困難等）而導(dǎo)致臨床狀況顯著下降時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行認(rèn)知障礙篩查［55］。盡管有研究顯示，在使用胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA）后，肥胖糖尿病患者的認(rèn)知和嗅覺異常均得到了改善［56］，但是目前并沒有將嗅覺功能障礙歸為神經(jīng)病變的一部分。在未來有可能成為預(yù)測(cè)糖尿病認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

推薦1 

CK5：關(guān)于篩查

1. 2021ADA指南推薦：

2. 糖尿病和認(rèn)知障礙的雙向關(guān)聯(lián)和當(dāng)前醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)知缺乏：

圖:糖尿病篩查和診斷認(rèn)知障礙流程的概念框架

3. 篩查因需要面對(duì)大范圍的群體，簡易性和性價(jià)比很重要：

• 基于人群的篩查：在老年人中檢測(cè)認(rèn)知障礙理論上可以從人群水平的篩查開始。例如，在美國，針對(duì)65歲及以上人群的聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)包括在年度健康訪視期間在初級(jí)保健中進(jìn)行常規(guī)認(rèn)知篩查，以促進(jìn)早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)和持續(xù)監(jiān)測(cè)（Alzheimers Dement 2013; 9: 141–50）。此類人群篩查的臨床益處尚不清楚，且尚未就應(yīng)使用哪些篩查工具達(dá)成共識(shí)（Alzheimers Dement 2013; 9: 141–50；InnovAging 2018; 2: igy025）；但篩選工具應(yīng)簡短、靈敏，并具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值(即有效排除認(rèn)知功能障礙的能力)。人群篩查是否對(duì)明確定義的高危人群有用，如老年糖尿病患者，這仍然是一個(gè)懸而未決的問題。盡管最近的糖尿病實(shí)踐建議建議對(duì)65歲及以上的成人糖尿病患者進(jìn)行年度認(rèn)知篩查（Diabetes Care 2019; 42(suppl 1): S139–47），但在缺乏確認(rèn)性臨床證據(jù)的情況下，這些建議應(yīng)僅被視為良好的臨床實(shí)踐級(jí)別的推薦，且需要考慮對(duì)患者結(jié)局的潛在益處。無論如何，應(yīng)在該人群中保持對(duì)認(rèn)知缺陷的高度警惕；特別是在具有認(rèn)知功能障礙的額外危險(xiǎn)因素的患者或已經(jīng)注意到對(duì)認(rèn)知功能的關(guān)注的患者中(上圖)。

• 認(rèn)知篩查是否應(yīng)擴(kuò)大到65歲以下的糖尿病患者尚不清楚。為了確定可能從篩查中受益的人群，年齡在45-60歲之間的個(gè)體可以根據(jù)20-40年后的癡呆發(fā)生率分層為高風(fēng)險(xiǎn)組或低風(fēng)險(xiǎn)組，使用預(yù)測(cè)評(píng)分如基于年齡、教育程度、血壓、身體質(zhì)量指數(shù)和總膽固醇的CAIDE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，即心血管危險(xiǎn)因素、衰老和癡呆發(fā)生率(the CardiovascularRisk Factors, Aging, and Incidence of Dementia， CAIDE)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（LancetNeurol 2006; 5: 735–41.；Alzheimers Dement 2014; 10:562–70）。為60歲以上的2型糖尿病病患者制定了類似的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 183–90），顯示出預(yù)測(cè)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的合理準(zhǔn)確性(c統(tǒng)計(jì)量約0.75)。然而，也有足夠證據(jù)反對(duì)在中年糖尿病患者中采用定期認(rèn)知篩查，即使是在那些被視為患老年癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增加的人群中。首先，鑒于中年人認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率低且非常輕微，認(rèn)知篩查測(cè)試的敏感性需要高于老年人常規(guī)使用的測(cè)試(且高于現(xiàn)有簡單測(cè)試可能達(dá)到的水平)。第二，中年糖尿病患者的癡呆預(yù)防策略與其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者相似-如優(yōu)化血糖控制、血壓、血脂水平、飲食和運(yùn)動(dòng)。第三，沒有證據(jù)表明隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)中年人篩查有任何益處，考慮到發(fā)生認(rèn)知障礙或癡呆所需的時(shí)間，此類試驗(yàn)可行性不強(qiáng)。

• 有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和診斷：認(rèn)知功能障礙的檢測(cè)過程通常始于間斷性臨床護(hù)理，此時(shí)糖尿病人或其家庭成員向全科醫(yī)生(如主治或家庭醫(yī)生、老年醫(yī)學(xué)家或內(nèi)科醫(yī)生)報(bào)告對(duì)思維或認(rèn)知功能變化的擔(dān)憂。檢測(cè)包括兩個(gè)階段:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和診斷。指南建議至少對(duì)具有提示潛在認(rèn)知功能障礙的臨床特征和行為的糖尿病患者進(jìn)行一次簡短的認(rèn)知評(píng)估(如果未進(jìn)行更全面的評(píng)估)，尤其是65歲及以上人群，其認(rèn)知功能損害的可能性高于65歲以下人群。應(yīng)(通過自我報(bào)告或知情人員報(bào)告)尋求關(guān)于認(rèn)知和行為問題的信息，包括復(fù)發(fā)性低血糖、糖尿病自我管理困難、抑郁癥狀、不明原因的跌倒或功能減退。此外，有必要獲得完整的病史，以排除認(rèn)知功能障礙的常見可逆原因，包括譫妄、藥物副作用、代謝或內(nèi)分泌異常、睡眠障礙和抑郁障礙（Cognitive aging: progress in understanding and opportunities foraction. Washington DC: National Academies Press, 2015） 。應(yīng)治療這些可逆原因，對(duì)于持續(xù)存在認(rèn)知問題的患者，進(jìn)行簡短的認(rèn)知測(cè)試可能有用。

篩查和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估

對(duì)于診斷標(biāo)準(zhǔn)中的整體認(rèn)知功能、客觀記憶能力的臨床判斷通常應(yīng)用量表評(píng)估其損害程度。神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估是目前各大指南均推薦的作為診斷認(rèn)知障礙的主要手段。臨床常用的診斷評(píng)估工具如下。

1.MMSE：

2.MoCA：

3.臨床癡呆量表（clinical dementia rating scale，CDR）：

4.阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知部分（Alzheimer disease assessment scale-cog，ADAS-cog）：

5.聽覺詞語記憶測(cè)試：

6.日常生活能力評(píng)分（activity of daily living scale，ADL）：

7.認(rèn)知能力篩查量表（cognitive abilities screening instrument，CASI）：

推薦2 推薦MMSE用于癡呆的篩查。

推薦3 推薦MoCA用于MCI的篩查。

推薦4 推薦將ADAS-cog用于輕中度AD藥物療效評(píng)價(jià)；推薦CDR用于癡呆嚴(yán)重程度的分級(jí)評(píng)定和隨訪；推薦ADL用于評(píng)估患者的日常生活能力。

CK6：關(guān)于認(rèn)知篩查量表及相關(guān)屬性

小型精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental StateExamination，MMSE)

• 持續(xù)時(shí)間:7-10分鐘

• 最高分為30分；評(píng)分< 25提示認(rèn)知障礙

• 對(duì)額葉和執(zhí)行功能缺陷不敏感(常見于糖尿病患者)

• 用于檢測(cè)糖尿病患者認(rèn)知功能損害的中度陰性預(yù)測(cè)值和弱陽性預(yù)測(cè)值

• 受版權(quán)保護(hù)；不再開放訪問

標(biāo)準(zhǔn)化MMSE (S-MMSE)

• MMSE采用嚴(yán)格的指導(dǎo)方針和標(biāo)準(zhǔn)化管理進(jìn)行調(diào)整

• 持續(xù)時(shí)間:10分鐘

• 最高分為30分；評(píng)分< 25提示認(rèn)知障礙

• 對(duì)額葉和執(zhí)行功能缺陷不敏感

• 在檢測(cè)糖尿病患者的認(rèn)知功能損害方面，表現(xiàn)略差于蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(the Montreal Cognitive Assessment， MoCA)

改進(jìn)型MMSE (3MS)

• MMSE，有額外的測(cè)試項(xiàng)目，包括額葉功能和執(zhí)行功能，以及擴(kuò)展評(píng)分

• 持續(xù)時(shí)間:15-20分鐘

• 最高分為100分；評(píng)分< 78提示認(rèn)知障礙

• 未報(bào)告糖尿病的有效性和可靠性

Mini-Cog

• 三項(xiàng)回憶和時(shí)鐘繪制

• 持續(xù)時(shí)間:5-7分鐘

• 回憶< 3，時(shí)鐘繪制異常提示認(rèn)知障礙

• 糖尿病診所環(huán)境中顯示護(hù)士易于管理

• 未報(bào)告糖尿病的有效性和可靠性

蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)

• 比MMSE評(píng)估的認(rèn)知領(lǐng)域更多，包括時(shí)鐘繪制

• 持續(xù)時(shí)間:10分鐘

• 最高分為30分；評(píng)分< 26提示認(rèn)知功能障礙

• 在檢測(cè)糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙方面略優(yōu)于S-MMSE法

阿登布魯克認(rèn)知檢查-III (Addenbrooke’s CognitiveExamination-III， ACE-III)

• 調(diào)整刪除MMSE項(xiàng)目，以克服版權(quán)問題

• 測(cè)試的領(lǐng)域范圍，包括額葉和執(zhí)行功能

• 持續(xù)時(shí)間:15-20分鐘

• 最高分為100分；評(píng)分< 88提示認(rèn)知障礙

• 未報(bào)告糖尿病的有效性和可靠性

目前對(duì)于以上各種量表的應(yīng)用中應(yīng)該注意：

CK7：篩查注意事項(xiàng)(附加)

• 應(yīng)結(jié)合從病史和檢查中獲得的其他信息查看這些簡要檢查的結(jié)果。

• 在解釋這些測(cè)試結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮的重要偏見來源包括教育水平低；抑郁或焦慮；以及文化、種族和語言差異。

• 測(cè)試結(jié)果也可能受到其他所謂的類似認(rèn)知疾病(cognitive mimics，可能發(fā)生在老年)的影響，如腫瘤或罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。注意鑒別。

CK8：篩查結(jié)果陰性患者每年篩查

CK9：老年人非認(rèn)知方面的功能和心理狀態(tài)評(píng)估

認(rèn)知功能障礙是多因素的，AD和血管疾病是癡呆病因?qū)W分類中占比較大的兩個(gè)方面。不同嚴(yán)重程度、不同階段的認(rèn)知功能障礙患者預(yù)后及管理方式不同，準(zhǔn)確地診斷及鑒別診斷糖尿病認(rèn)知功能障礙、評(píng)估嚴(yán)重程度、階段等具有重要臨床意義。結(jié)合神經(jīng)心理行為學(xué)評(píng)估、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查可以分析糖尿病認(rèn)知功能障礙的特征。

盡管流行病學(xué)證據(jù)表明糖尿病患者患癡呆和MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加，但關(guān)于其因果關(guān)系仍然存在爭論［10］。不同于其他典型的糖尿病終末期器官并發(fā)癥，沒有明確證據(jù)表明認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的增加可以完全歸因于血糖控制［57］。大多數(shù)患者可能涉及多種原因，且個(gè)體間變異也很明顯［10］。目前尚不能區(qū)分糖尿病所致的認(rèn)知障礙與糖尿病合并認(rèn)知功能障礙。

對(duì)糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙評(píng)估包括詳細(xì)的病史詢問和檢查等項(xiàng)目。如評(píng)估為認(rèn)知障礙低風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)每1~2年持續(xù)監(jiān)測(cè)；如為高風(fēng)險(xiǎn)，則需行簡短的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。若評(píng)估提示有較高的認(rèn)知功能障礙的可能性，需請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科專家進(jìn)一步進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查等以最終確診。與此同時(shí)，排除并治療常見的可逆性認(rèn)知功能障礙也很重要，包括譫妄、藥物不良反應(yīng)、代謝或內(nèi)分泌異常、睡眠障礙和抑郁癥等［15］，診斷流程見圖1。

圖1 糖尿病患者診斷認(rèn)知功能障礙流程圖

影像學(xué)檢查

糖尿病患者認(rèn)知功能相關(guān)的腦影像學(xué)變化主要包括腦實(shí)質(zhì)與腦血管改變、纖維連接重塑及腦區(qū)激活程度改變、腦代謝改變等。影像學(xué)檢查是評(píng)估認(rèn)知障礙的條件之一。手段包括：

• 結(jié)構(gòu)成像：MRI

• 功能成像：fMRI、SPECT、PET

推薦5 MRI是診斷和鑒別診斷癡呆的常規(guī)檢查；對(duì)癡呆患者進(jìn)行隨訪檢查，MRI有助于判別疾病預(yù)后［68］。功能影像不作為癡呆常規(guī)診斷檢查，但對(duì)臨床可疑患者可選用SPECT和PET檢查以提高診斷的準(zhǔn)確率。

實(shí)驗(yàn)室檢查

腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查，4種CSF生物標(biāo)志物：

• Aβ42

• β-淀粉樣蛋白42/40比值（amyloid 42/amyloid 40 ratio，Aβ42/Aβ40）

• T-tau

• tau蛋白上181位點(diǎn)的磷酸化水平（phosphorylated site 181 ontau protein，P-tau181）［68］。

血液檢測(cè)

• 血漿P-tau181

• 血漿P-tau217

• 血漿中神經(jīng)元來源外泌體標(biāo)志物（neuronal-derived exosome，NDE）

基因檢測(cè)

除了年齡，AD最為明確的危險(xiǎn)因素是遺傳因素，目前已知家族性AD的致病基因主要為：

• 早老素1基因

• 早老素2基因

• 淀粉樣前體蛋白基因。

在具有明確家族史的癡呆患者或早老性癡呆患者中對(duì)相關(guān)致病基因進(jìn)行篩查有助于提高檢出率［68］。

診斷和鑒別診斷

目前關(guān)于AD的診斷，有3個(gè)國際指南：

• 1984年阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）指南、

• 2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（National Institute on Aging-Alzheimer Association，NIA-AA）指南、

• 2014年國際工作組（International Working Group，IWG）指南。

NINCDS-ADRDA指南的診斷依據(jù)為［82］：

NIA-AA指南在NINCDS-ADRDA指南上增加了影像學(xué)證據(jù)及CSF異常生物學(xué)標(biāo)志物作為診斷依據(jù)［83］：

IWG指南與NIA-AA指南的不同之處在于，該指南對(duì)AD的診斷更加簡化，只需通過AD臨床表型（典型/非典型）聯(lián)合AD病理相一致的病理生理生物標(biāo)志物即可診斷［84］：

臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷［85］。有條件進(jìn)行AD分子影像檢查和腦脊液檢測(cè)時(shí)，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AD診斷［85］。

鑒別診斷中需要指出的是，抑郁癥也可以表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，癡呆也常合并抑郁，因此，需注意進(jìn)行鑒別診斷。同時(shí)，甲狀腺功能減退癥、維生素缺乏癥、貧血、腎臟或肝臟功能不全等也可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，故需要在對(duì)癥治療并在癥狀好轉(zhuǎn)后，再次評(píng)估其認(rèn)知功能。

CK10：關(guān)于認(rèn)知功能障礙的診斷和鑒別

在認(rèn)知障礙可能性高的人群中——例如，有明顯和進(jìn)行性認(rèn)知癥狀的老年人，沒有可逆的促成條件，在簡短認(rèn)知測(cè)試中得分很低——可以在沒有詳細(xì)認(rèn)知評(píng)估的情況下做出神經(jīng)認(rèn)知障礙的診斷。對(duì)于沒有明確臨床特征但在簡短測(cè)試中得分較低的個(gè)體，或者對(duì)于具有高度臨床懷疑但在簡短測(cè)試中得分正常的個(gè)體，診斷需要多學(xué)科過程中的第二階段評(píng)估——通常是通過轉(zhuǎn)診至專業(yè)認(rèn)知障礙服務(wù)機(jī)構(gòu)（Int J GeriatrPsychiatry 2009; 24: 895–901；Int J Geriatr Psychiatry2007; 22: 47–54 ）。專家評(píng)估和診斷的這一階段可以是標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，以量化不同認(rèn)知功能的能力，識(shí)別認(rèn)知功能障礙的模式，并區(qū)分輕度或重度神經(jīng)認(rèn)知障礙。由專業(yè)神經(jīng)心理學(xué)醫(yī)生進(jìn)行的幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試可能對(duì)糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙特別敏感（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91）。其他專業(yè)評(píng)估包括神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和腦成像研究，可以協(xié)助制定治療計(jì)劃并滿足臨床、行為、認(rèn)知和功能需求。

認(rèn)知功能障礙已經(jīng)成為老年人群致死和致殘的主要疾病之一，而糖尿病人群發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。認(rèn)知功能障礙致殘率高，患者晚期喪失獨(dú)立生活能力，完全需要他人照料，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和護(hù)理負(fù)擔(dān)。早期明確和干預(yù)認(rèn)知障礙發(fā)病的危險(xiǎn)因素、良好的血糖控制、選擇合適降糖藥物以及對(duì)認(rèn)知障礙的常規(guī)治療等是目前治療糖尿病認(rèn)知障礙的主要手段。

一、生活方式干預(yù)（略）

推薦7 通過飲食控制、運(yùn)動(dòng)、增加腦力活動(dòng)、提倡地中海飲食（如橄欖油、蔬菜、水果、魚、海鮮和豆類等）、維持良好的生物鐘節(jié)律等生活方式干預(yù)有利于降低糖尿病患者AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

二、降糖治療

（一）血糖控制水平的設(shè)定

（二）抗糖尿病藥物

三、癡呆與AD的藥物治療

（此部分內(nèi)容基本是神經(jīng)科內(nèi)容，與糖尿病無關(guān)）

1. ChEI

2. 美金剛

3. 中藥及其他治療藥物

推薦8 老年人健康狀況良好、較少伴有慢性疾病、認(rèn)知功能狀態(tài)完好應(yīng)該設(shè)定較低的血糖控制目標(biāo)（HbA1c低于7.0%~7.5%）；而對(duì)于同時(shí)患有多種慢性疾病、認(rèn)知功能障礙的患者，應(yīng)設(shè)定較寬松的血糖控制目標(biāo)（HbA1c低于8.0%~8.5%）［9］。

一旦確診糖尿病患者存在認(rèn)知功能障礙，他們的具體治療方法與其他非糖尿病患者相似。盡管傳統(tǒng)AD治療藥物臨床效益可能很小，但它們的安全性已經(jīng)得到評(píng)估。值得注意的是，在使用這些藥物時(shí)，醫(yī)師應(yīng)綜合糖尿病患者病情進(jìn)行考慮，而非單獨(dú)治療AD［15］。

糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙時(shí)可以選擇一些有助于認(rèn)知功能改善的降糖藥物，如二甲雙胍（必要時(shí)補(bǔ)充維生素B12）、GLP-1RA日制劑（如利拉魯肽）或周制劑（如度拉糖肽）。其他降糖藥物對(duì)于認(rèn)知障礙的作用尚不明確，需要進(jìn)一步研究和探討。

盡管缺乏預(yù)防或治療認(rèn)知功能減退的有效療法，但早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙對(duì)糖尿病護(hù)理具有重要意義。當(dāng)臨床醫(yī)師治療認(rèn)知功能障礙患者時(shí)，關(guān)鍵是簡化藥物方案，參與支持治療，加強(qiáng)患者各個(gè)方面的護(hù)理［9］。

CK注11：對(duì)于內(nèi)分泌醫(yī)生而言，當(dāng)出現(xiàn)糖尿病患者認(rèn)知功能障礙時(shí)，治療和管理部分應(yīng)該關(guān)注什么內(nèi)容？

• 美國糖尿病協(xié)會(huì)（Diabetes Care 2016; 39: 2126–40.；DiabetesSpectr 2016; 29: 224–37）

• UK多學(xué)科國家專家工作組（Diabet Med 2014; 31: 1024–31）

• 美國糖尿病教育者協(xié)會(huì)（AADE in Practice 2019; 7: 29–44）

CK注14：管理3-認(rèn)知障礙和血糖管理、年齡、虛弱

CK注15：管理4-糖尿病認(rèn)知功能障礙的預(yù)防和治療

CK注16：此領(lǐng)域未來研究方向

深入了解病理生理學(xué)

• 將糖尿病(1型和2型)與認(rèn)知功能障礙聯(lián)系起來的機(jī)制，旨在確定潛在的可改變的因果途徑

• 與糖尿病相關(guān)的合并癥和虛弱在增加認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)中的作用

• 糖尿病、認(rèn)知功能障礙及其調(diào)節(jié)劑的老年人功能軌跡

臨床試驗(yàn)側(cè)重于認(rèn)知、功能結(jié)局和生活質(zhì)量

• 在2型糖尿病病患者中定義認(rèn)知功能障礙高危人群，并確定潛在的人群特異性治療目標(biāo)

• 糖尿病和認(rèn)知功能障礙干預(yù)研究結(jié)局指標(biāo)的國際協(xié)議/共識(shí)

• 在臨床環(huán)境中識(shí)別和檢測(cè)傳統(tǒng)和新型藥物，重點(diǎn)是安全性

• 在人群中實(shí)施生活方式干預(yù)(如鍛煉、飲食)

影響糖尿病和認(rèn)知的專項(xiàng)健康服務(wù)

• 2型糖尿病和認(rèn)知功能障礙篩查和管理的護(hù)理模式評(píng)估

• 采用研究設(shè)計(jì)對(duì)篩查和干預(yù)措施進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，以進(jìn)行相關(guān)和適當(dāng)?shù)某杀颈容^

• 評(píng)估技術(shù)在提供服務(wù)中的有用性、依從性和可行性，尤其是從患者的角度

未來的工作還應(yīng)包括1型糖尿病患者，他們?cè)谡J(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)制方面還有許多需要了解的地方。2017年1型糖尿病和癡呆的系統(tǒng)綜述更詳細(xì)地探討了這種關(guān)聯(lián)（J Alzheimers Dis 2017;57: 29–36），并強(qiáng)調(diào)需要對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行長期前瞻性研究，以檢查從兒童期到成年期及以后的認(rèn)知功能障礙和腦變化軌跡，以及可能導(dǎo)致這些變化的代謝和心血管機(jī)制。

CK注17：一點(diǎn)遺憾和建議