隨著世界各國(guó)都在被人口老齡化困擾，老年癡呆已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題之一。
老年癡呆，學(xué)稱阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），是一種神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，臨床表現(xiàn)為癡呆、記憶力衰退和認(rèn)知功能減退，在運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、語(yǔ)言和人格等方面出現(xiàn)不同程度的異常，主要病理特征是老年斑及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)等改變。65歲之前發(fā)病稱為早期老年癡呆，65歲之后發(fā)病稱為老年癡呆，在歐美大約有3-5％的65歲以上老人患有阿爾茨海默病。
然而，目前阿爾茲海默病的機(jī)制尚未完全明確?，F(xiàn)今臨床上治療阿爾茲海默病的藥物仍然主要是膽堿酯酶抑制劑、Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受體（NMDA受體）拮抗劑以及一些改善腦代謝的抑制藥物。而這些藥物卻只能緩解早期的一些癥狀，無(wú)法阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展。因此，尋找能夠從根本上治療阿爾茲海默病的有效治療方法顯得十分重要。
一
干細(xì)胞治療阿爾茲海默病的主要機(jī)制
干細(xì)胞治療的作用機(jī)制主要分為兩種途徑：
① 體外誘導(dǎo)直接分化成功能細(xì)胞，從而替代原本受損細(xì)胞。
② 體內(nèi)旁分泌生物活性因子和調(diào)節(jié)炎癥進(jìn)展的免疫調(diào)節(jié)因子。
對(duì)于阿爾茲海默病而言，其特征是不同類型的神經(jīng)細(xì)胞死亡，這種變異排除了移植特定成熟細(xì)胞類型的可行性。因此，利用旁分泌效應(yīng)刺激內(nèi)源性修復(fù)是干細(xì)胞治療阿爾茲海默病的主要模式。研究表明，干細(xì)胞可以與腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立連接，分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸可塑性，并干預(yù)神經(jīng)發(fā)生；并有可能增加腦內(nèi)的乙酰膽堿水平，最終改善ＡＤ模型動(dòng)物的記憶和認(rèn)知能力。
移植干細(xì)胞后所產(chǎn)生的旁分泌介質(zhì)主要有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等。此外，炎癥的調(diào)節(jié)也被認(rèn)為是另一種發(fā)生作用機(jī)制。學(xué)者們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)人體神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、脂肪干細(xì)胞（ASCs）、胚胎干細(xì)胞（ECSs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPSCs）都具有獨(dú)自的特性，可以在干細(xì)胞治療系統(tǒng)中以多種方式加以利用。
二
干細(xì)胞在治療阿爾茲海默病的應(yīng)用
01
神經(jīng)干細(xì)胞
神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）是可以分化為神經(jīng)元的一類干細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞可以分化成３種細(xì)胞，即神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。其具有高度分化和再生能力，可以生成大量的腦組織神經(jīng)細(xì)胞群。目前NSCs的移植對(duì)神經(jīng)元替代的有效性仍無(wú)定論。與其它干細(xì)胞移植的情況不同的是，NSCs移植后的旁分泌效應(yīng)比其它細(xì)胞移植效率高。尤其是NSCs分泌的BDNF對(duì)改善患者的認(rèn)知功能起到很重要的作用。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)NSCs移植具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生和免疫調(diào)節(jié)作用。關(guān)于NSCs移植的成瘤性和NSCs移植后功能的恢復(fù)的作用機(jī)制需要做進(jìn)一步研究。
圖1| NCSs治療阿爾茲海默病的多種途徑
02
間充質(zhì)干細(xì)胞
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）以其可易獲得性、可操作性、廣泛研究的特性和神經(jīng)元分化潛能性在治療阿爾茲海默病方面受到了許多研究學(xué)者們極大的關(guān)注。由于其可以通過(guò)靜脈給藥，可穿透血腦屏障，致瘤性低，免疫反應(yīng)小，使得MSCs作為細(xì)胞替代療法具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。
學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)移植MSCs衍生神經(jīng)元在體內(nèi)具有高分化率的功能。MSCs產(chǎn)生的分泌因子能夠刺激神經(jīng)源性細(xì)胞的增殖、分化和神經(jīng)元的生長(zhǎng)。許多細(xì)胞因子的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用被認(rèn)為是有助于神經(jīng)損傷的恢復(fù)。MSCs通過(guò)釋放可溶性因子獲得免疫調(diào)節(jié)的能力。其可以抑制單核細(xì)胞來(lái)源的樹突狀細(xì)胞的功能，改變自然殺傷細(xì)胞的表型。MSCs的來(lái)源具有多樣性，脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，臍帶血來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體(MSC-exos)具有供體來(lái)源的特性和最小的免疫原性、不易儲(chǔ)存、自然遞送載體和低腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，正成為一種有吸引力的AD治療工具。
圖2| 外泌體的作用機(jī)制
03
脂肪干細(xì)胞
脂肪干細(xì)胞（ASCs）已用于多種類型的神經(jīng)退行性疾病研究中，其主要作用機(jī)制是，在ASCs移植后通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和趨化因子來(lái)保護(hù)受損或丟失的神經(jīng)元。在移植ASCs的研究中，ASCs與其它成體干細(xì)胞相比，其具有易獲得性，無(wú)免疫排斥性，無(wú)成瘤性等相關(guān)特性。ASCs也常用于研究自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的實(shí)驗(yàn)研究中。因此，ASCs的細(xì)胞替代療法具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
04
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPSCs）是一種多元的干細(xì)胞系，由成纖維細(xì)胞重新編程而成。在IPSC技術(shù)中，通過(guò)過(guò)表達(dá)四種轉(zhuǎn)錄因子（TFs）-Oct3/4，Sox2，Klf4和c-Myc，可以獲得與hESCs具有類似多能性的一種干細(xì)胞。2006年，ShinyaYamanaka研究小組通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒誘導(dǎo)的這四種轉(zhuǎn)錄因子的過(guò)度表達(dá)，成功誘導(dǎo)了IPSCs。關(guān)于免疫反應(yīng)中，IPSCs的研究顯示出不一致的結(jié)果。一些嚙齒動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)移植的IPSCs幾乎沒(méi)有免疫排斥性，而另一些研究則發(fā)現(xiàn)供體和受體的主要組織相容性復(fù)合體不相容從而誘導(dǎo)免疫排斥反應(yīng)。因此，在開始臨床實(shí)驗(yàn)之前，IPSCs的免疫排斥問(wèn)題有待解決。
三
臨床研究
臨床研究：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療阿爾茲海默病12例的臨床療效分析
目的：觀察臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病的安全性、有效性
方法：實(shí)驗(yàn)選取12名AD患者，給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，治療后觀察36周。根據(jù)MMSE，PSQI，ADL量表分值情況評(píng)定療效，并對(duì)12例患者進(jìn)行血清CRP、ApoB和HCY水平測(cè)定。
結(jié)果：12例患者治療后有10例效果非常明顯，2例效果較明顯，總有效率100%。治療前后MMSE，PSQI，WMS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前患者血清CRP、ApoB和HCY水平顯著高于健康人群，治療后有效的患者血清CRP、ApoB和HCY較治療前顯著降低。
結(jié)論：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病治療效果明顯，安全性可靠。
四
總 結(jié)
阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性的中樞神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。鑒于干細(xì)胞的再生潛能，可能在治療各類神經(jīng)退行性疾病方面有著巨大的潛力。雖然干細(xì)胞治療的作用機(jī)制尚未完全闡明，但許多臨床前研究中顯示出顯著成效的結(jié)果。目前為止，干細(xì)胞技術(shù)還處于發(fā)展階段，它的快速發(fā)展和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展表明了，在阿爾茲海默病的治療中有著直接和間接的潛在應(yīng)用。為了使這項(xiàng)技術(shù)在臨床中轉(zhuǎn)化成功，需要進(jìn)一步的相關(guān)動(dòng)物研究和臨床實(shí)驗(yàn)。關(guān)于干細(xì)胞療法的安全性、有效性、倫理問(wèn)題和監(jiān)管框架，也還有許多問(wèn)題有待解答。
END
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