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腦中風(fēng)及其后遺癥是臨床治愈的難點與痛點，因為受損的神經(jīng)元幾乎無法自我修復(fù)，而隨著干細胞技術(shù)的發(fā)展，干細胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用，也為腦中風(fēng)治療提供了新途徑。目前的研究報道表示，干細胞主要通過旁分泌作用、組織修復(fù)與再生、免疫調(diào)節(jié)作用以及血管生成，神經(jīng)保護等作用促進神經(jīng)組織損傷修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)功能，減少腦梗死面積，促進神經(jīng)和血管生成等，從而發(fā)揮治療缺血性腦卒中的作用。
提起“中風(fēng)”，大家并不陌生，它已經(jīng)成為我國十大死因之“頭號殺手”。
到底有多“頭號”？《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項數(shù)據(jù)顯示，我國中風(fēng)風(fēng)險已占據(jù)全球榜首，比例高達39%！每年有196萬國人因此去世，這相當(dāng)于每16秒就有一個中國人死于中風(fēng)。
而更讓人無奈的是，面對致死率如此之高的“腦中風(fēng)”，臨床治療及預(yù)后效果卻差強人意，多數(shù)中風(fēng)患者即便康復(fù)后再次復(fù)發(fā)的概率也極高，且復(fù)發(fā)一次比一次嚴重，中風(fēng)后遺癥如偏癱、失語等也給患者和家庭造成很大負擔(dān)。
提到治療，干細胞技術(shù)的興起為腦中風(fēng)帶來了很大機遇，中風(fēng)主要在于受損的神經(jīng)元無法再生，而干細胞龐大的組織再生修復(fù)能力加上旁分泌機制與免疫調(diào)節(jié)功能，讓腦中風(fēng)治療有了新轉(zhuǎn)機。
下面，我們就來介紹下近年來干細胞技術(shù)在腦中風(fēng)中的研究應(yīng)用情況，了解干細胞在神經(jīng)損傷性疾病中的作用機制，從根源上理解干細胞治療中風(fēng)的臨床應(yīng)用價值。
01
偏癱、失語、半身不遂，
中風(fēng)后遺癥“治愈”成難題
腦卒中（中風(fēng)）是一種急性腦血管疾病，由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中，其中，缺血性腦卒中約占總體患病人群的75~85%。
通常情況下，腦卒中發(fā)生有以下特點：
病程發(fā)展快
病情兇險
復(fù)發(fā)率高
不存在自愈的情況
值得注意的是，腦中風(fēng)的搶救時間尤其寶貴，每延誤1分鐘，就會有190萬個神經(jīng)細胞死亡，140億個突觸和7.5英里的神經(jīng)纖維損失。而每耽擱1小時的救治時間，則會使大腦變老3.6年！
因此，對于腦中風(fēng)患者來說，每分每秒都是極其寶貴的時間。
但現(xiàn)實往往卻最殘酷，臨床數(shù)據(jù)顯示，腦中風(fēng)即便是及時搶救過來，復(fù)發(fā)率也極其高，約50%的患者會在兩年內(nèi)再次發(fā)生中風(fēng)，而且病情一次比一次嚴重，發(fā)病間隔時間也一次比一次更短。
△ 腦中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險高，一些高危人群更值得關(guān)注
對于中風(fēng)治療，目前使用的最有效的治療方法是一種被稱為組織纖溶酶原激活劑（t-PA）的凝血溶解藥物。然而，t-PA必須在中風(fēng)癥狀出現(xiàn)后3小時內(nèi)給予，而即使在3小時內(nèi)，治愈率也只有十分之一。t-PAs也有其自身的風(fēng)險，特別是對于那些有出血病史、高血壓、最近有過手術(shù)或創(chuàng)傷的患者不適用。
還有一種尿激酶溶栓治療，也可使中風(fēng)發(fā)作之后腦組織再灌注，恢復(fù)血液流動，但溶栓治療本身可導(dǎo)致腦損傷，即腦缺血/再灌注(I/R)損傷。I/R損傷是世界范圍內(nèi)致殘、高發(fā)病率和高死亡率的主要原因之一。
醫(yī)學(xué)界針對腦卒中的常用治療手段仍然是藥物治療和手術(shù)治療，但是因為神經(jīng)損傷具有的不可逆性，現(xiàn)有的治療手段并不能達到令人滿意的效果，這也極大的增加了腦中風(fēng)患者后遺癥、致殘的概率和程度。
02
再生修復(fù)+旁分泌！
干細胞防止中風(fēng)后進一步腦損傷
中風(fēng)破壞了原有的大腦神經(jīng)系統(tǒng)，而神經(jīng)元幾乎無法自我修復(fù)，隨著干細胞移植技術(shù)的發(fā)展，干細胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用，也為腦中風(fēng)治療提供了新途徑。
針對中風(fēng)，干細胞主要在哪些方面起作用呢？
目前的研究報道表示，間充質(zhì)干細胞主要通過旁分泌作用、組織修復(fù)與再生、免疫調(diào)節(jié)作用以及血管生成，神經(jīng)保護等作用促進神經(jīng)組織損傷修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)功能，減少腦梗死面積，促進神經(jīng)和血管生成等，從而發(fā)揮治療缺血性腦卒中的作用。
旁分泌功能
這里提到的旁分泌功能，也就是炎癥調(diào)節(jié)，主要是間充質(zhì)干細胞（MSC）的旁分泌因子，包括外泌體和胞外囊泡，是發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用的主要因素。
在腦卒中損傷區(qū)域，MSC可誘導(dǎo)多種生長因子表達，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)細胞源性因子 1（SDF-1）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和肝細胞生長因子等，通過減少腦梗死面積和恢復(fù)神經(jīng)功能改善腦卒中損傷。
△ 間充質(zhì)干細胞可通過一系列機制調(diào)節(jié)炎癥
長期以來，人們一直認為干細胞可通過中風(fēng)后腦組織內(nèi)移植和分化來修復(fù)受損細胞提供治療益處，而一項來自美國Ochsner-LSU健康科學(xué)中心的研究團隊的研究發(fā)現(xiàn)：干細胞強大的旁分泌功能，對減輕腦卒中后損傷和改善神經(jīng)功能障礙具有良好的保護作用。
△ 再生修復(fù)+旁分泌！《STEM CELLS》：干細胞可防止中風(fēng)后進一步腦損傷
干細胞可通過旁分泌顯著保護大腦免受中風(fēng)后損傷，這也為缺血性中風(fēng)提供了創(chuàng)新方法，為中風(fēng)提供新的治療策略。
組織修復(fù)與再生
另外，間充質(zhì)干細胞具有促進組織修復(fù)和再生的能力，它們可以分化為多種細胞類型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，有助于修復(fù)受損的神經(jīng)組織和恢復(fù)腦功能。
一項發(fā)表于《Cell Stem Cell》的文章講述了人干細胞來源的神經(jīng)元修復(fù)環(huán)路重塑神經(jīng)功能，通過干細胞修復(fù)受損神經(jīng)性疾病將成為現(xiàn)實。
△ 人類干細胞來源的神經(jīng)元修復(fù)電路和恢復(fù)神經(jīng)功能
相關(guān)閱讀：最前沿丨腦中風(fēng)、帕金森、老年癡呆有救了！《Cell》：干細胞來源的神經(jīng)元可修復(fù)環(huán)路，重塑神經(jīng)功能
通過將分化的多巴胺能神經(jīng)前體細胞移植到帕金森病小鼠黑質(zhì)部位，研究者們發(fā)現(xiàn)，移植到黑質(zhì)部位的人多巴胺神經(jīng)細胞可長出神經(jīng)纖維，并延伸到紋狀體的背側(cè)和腹側(cè)，這說明了移植的神經(jīng)元特異性的修復(fù)和重建了受損的黒質(zhì)-紋狀體神經(jīng)連接，并且其結(jié)構(gòu)和功能與內(nèi)源神經(jīng)連接高度一致。
這為神經(jīng)元修復(fù)帶來了可能，也有望為神經(jīng)元受損的腦中風(fēng)患者修復(fù)腦損傷，干預(yù)后遺癥帶來益處。
免疫調(diào)節(jié)功能
腦中風(fēng)發(fā)生后，免疫反應(yīng)會被激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫細胞的過度激活，進一步加重腦損傷。而間充質(zhì)干細胞有助于平衡免疫系統(tǒng)，可以幫助抑制這些過度激活的免疫細胞，減輕炎癥反應(yīng)，從而對腦中風(fēng)患者的康復(fù)起到積極作用。
一項研究表明，在9名年齡不等的中風(fēng)偏癱患者實驗中，應(yīng)用干細胞移植到腦內(nèi)梗塞灶取得了一定的臨床效益，且連續(xù)24個月的隨訪數(shù)據(jù)都顯示出干細胞的耐受性很好，沒有不良并發(fā)癥，證明了干細胞應(yīng)用的安全性。
△ 9例患者的影像學(xué)顯示病變區(qū)域的組織都發(fā)生了明顯變化
相關(guān)閱讀：最前沿丨偏癱、失語、半身不遂，中風(fēng)后遺癥還能恢復(fù)嗎？STEM CELL：看干細胞重現(xiàn)奇跡！
他們發(fā)現(xiàn)，移植到腦內(nèi)梗塞病灶的干細胞，通過分化為神經(jīng)系統(tǒng)的各類細胞、分泌營養(yǎng)因子，促進神經(jīng)和血管再生，修復(fù)受損的血-腦脊液屏障，減輕炎性反應(yīng)等促進腦梗死動物的神經(jīng)功能恢復(fù)，讓9例臨床患者偏癱的癥狀得到了明顯改善。
這也是干細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，促進微血管及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)來干預(yù)中風(fēng)后遺癥的關(guān)鍵。
03
干細胞移植治療腦中風(fēng)的安全性及有效性評估
從機制上來說，干細胞是可以干預(yù)腦中風(fēng)及后遺癥的，那么在實際的臨床療效中又是怎樣的？近年來，干細胞治療研究快速發(fā)展，臨床醫(yī)生也越來越重視干細胞移植治療腦中風(fēng)的療效，而國內(nèi)利用干細胞治療腦中風(fēng)開始的也比較早。
早在2004年就已經(jīng)開展了首個臨床研究，北京武警總醫(yī)院和哈爾并醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院共招募患者50名，所有患者進行3次腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔植入神經(jīng)干細胞，術(shù)后患者功能獨立性評定FIM有顯著改善。
2006年，深圳市第六人民醫(yī)院應(yīng)用臍血干細胞治療了64例腦卒中后遺癥患者，治療后兩組血清NGF水平明顯高于治療前，且研究組高于對照組，這說明了臍血干細胞移植后能有效提高患者外周血NGF含量，從而支持神經(jīng)元的營養(yǎng)存活。
2008年，海軍總醫(yī)院科研團隊通過腦立體定向移植干細胞治療了16名腦出血患者，手術(shù)后6個月臨床癥狀改善，有效率達81.25%(13例/16例),本組16例術(shù)前FIM評分平均為90.21±2.32,術(shù)后1個月為92.76±1.89,術(shù)后6個月平均為96.37±3.83.各組比較差異有顯著性意義。
2011年1月至2013年9月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院對100例老年腦出血患者進行分組，兩組各50例，治療組50例在腦出血后6個月在立體定向下行自體干細胞移植治療，顯示兩組FIM評分、神經(jīng)功能缺損評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2018年，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院的科研團隊完成一項為期4年涉及18名患者的研究結(jié)果，證明了實驗室擴增的自體內(nèi)皮祖細胞治療缺血性中風(fēng)的長期安全性。
截止2022年5月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療腦卒中的臨床研究項目有75項。
△ 全球開展干細胞治療缺血性腦卒中臨床試驗一覽
間充質(zhì)干細胞移植治療腦卒中已在基礎(chǔ)研究中取得了較為滿意的結(jié)果，有研究人員納入的20項臨床研究，應(yīng)用Meta分析評價間充質(zhì)干細胞移植治療缺血性腦卒中的安全性及有效性，共計1127例患者，其中573例試驗組(間充質(zhì)干細胞治療組)和554例對照組(常規(guī)治療組)。
對比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細胞能顯著降低1，3，6 個月和1年時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分，能顯著提高1，6個月的日常生活能力指數(shù)，能顯著提高1，3，6個月時的運動功能評分和功能獨立性情況評分。
主要評分指標(biāo)：(1) 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分 (NIHSS)；(2) 日常生活能力指數(shù)(BI)；(3)運動功能評分(FMA)；(4)功能獨立性情況評分(FIM)；(5)改良Rankin量表評分(mRS)。
對比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細胞治療腦卒中時能顯著降低3個月時的NIHSS評分。
對比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細胞治療腦卒中3個月時的日常生活能力指數(shù)無顯著差異。
對比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細胞治療腦卒中時能顯著提高3個月時的運動功能評分。
對比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細胞治療腦卒中能顯著提高3個月時的功能獨立性情況評分。
對比常規(guī)治療，間充質(zhì)干細胞治療腦卒中3個月時的改良Rankin量表評分未見明顯差異。
綜上，大量基礎(chǔ)實驗證明MSC移植療法在缺血性腦卒中應(yīng)用中的可行性、有效性，一定程度改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損、運動功能、日常生活能力。
腦中風(fēng)的治愈一直是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題，干細胞移植是治療腦中風(fēng)中最有前景的方法之一，如今，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的臨床試驗結(jié)果表明，干細胞在治療腦中風(fēng)中能明顯改善患者的神經(jīng)功能，提高生活自理能力，改善患者的生活質(zhì)量。
同時，試驗結(jié)果也證明了大多數(shù)干細胞移植是安全且有效的，相信未來臨床上腦中風(fēng)的治療難題終將被攻克！
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關(guān)于腦中風(fēng)的干細胞療法臨床研究正在全球如火如荼的進展中，其有效性和安全性有待在更大樣本的雙盲隨機對照試驗中進一步評估，為找尋更好的治療策略，仍需進一步探索，如干細胞來源、衍生物、動物及細胞模型、給藥方案和作用機制等。隨著研究的深入，尤其是基因編輯干細胞和干細胞衍生物的發(fā)展，干細胞療法必將使得腦卒中病人獲益。
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來源：華夏源干細胞
