血管功能障礙被認為是引起肥胖相關(guān)死亡率增加和致殘的主要因素。肥胖癥通常以動脈粥樣硬化和動脈高壓的形式引起大血管的損害，而微血管則在病理狀態(tài)下上進行結(jié)構(gòu)重塑。
微血管重塑并不僅僅局限于外周組織，也可發(fā)生在大腦中。在動物模型實驗和人類研究中發(fā)現(xiàn)食用高熱量飲食會引起下丘腦微血管系統(tǒng)的重塑。
星形膠質(zhì)細胞通過兩種方式調(diào)控血腦屏障：直接參與形成血腦屏障；間接通過釋放的因子影響血腦屏障的功能。星形膠質(zhì)細胞也參與血管重塑的過程。
肥胖引起的下丘腦血管重構(gòu)
他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過20周的高脂高糖飲食（HFHS）在引起小鼠肥胖的同時，血壓也明顯升高；下丘腦區(qū)域的微血管密度明顯增加，微血管的這種重排僅發(fā)生在該區(qū)域。此外該腦區(qū)的血腦屏障出現(xiàn)障礙，血清蛋白高度外滲。
電子顯微鏡也觀察到該腦區(qū)微血管的厚度降低。這就表明肥胖可引起高血壓、下丘腦微血管重構(gòu)，血腦屏障結(jié)構(gòu)也受損等一系列的血管結(jié)構(gòu)病變。
體重增加的那一刻開始，下丘腦血管進行重構(gòu)
研究人員發(fā)現(xiàn)長期高脂飲食引起的下丘腦血管增多出現(xiàn)在體重明顯增加的時期，也就是開始長胖的時期，該時期內(nèi)血清瘦素水平升高，血管內(nèi)皮因子表達也增加。更為神奇的是，這些肥胖小鼠在經(jīng)歷5周的正常飲食后體重下降，與此同時，之前下丘腦出現(xiàn)致密的微血管漸漸減少，恢復(fù)到正常水平。真是一胖毀所有，一瘦全沒有！
瘦素敲除小鼠在接受高脂高糖飲食后并不會引起下丘腦血管的過度增加，但是在外源性注射瘦素后，瘦素敲除小鼠就會表現(xiàn)出下丘腦血管增多。
而在正常小鼠促進瘦素表達后能夠引起下丘腦內(nèi)皮細胞細胞的明顯增加。這種外源性增加瘦素促進血管內(nèi)皮因子表達的效應(yīng)比單獨喂養(yǎng)2周高脂高糖飼料要強很多。這就表明瘦素在引起大腦血管變化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
高脂飲食引起星形膠質(zhì)細胞分泌更多的血管內(nèi)皮因子
這些血管內(nèi)皮因子從哪里來的？免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠血管內(nèi)皮因子與星形膠質(zhì)細胞在形態(tài)上存在很高程度的重疊。敲除星形膠質(zhì)細胞后，下丘腦中血管內(nèi)皮因子表達明顯下降。而星形膠質(zhì)細胞這種促進血管內(nèi)皮因子的表達依賴于瘦素受體。
通過病毒載體工具特異性敲低星形膠質(zhì)細胞的血管內(nèi)皮因子的表達后高脂高糖飲食并不會引起下丘腦區(qū)域血管密度升高，在通過雙病毒策略重新促進血管內(nèi)皮因子的表達后，肥胖小鼠還是會出現(xiàn)類似于之前的下丘腦腦區(qū)血管過多。
直接調(diào)控血管內(nèi)皮因子（VEGF）的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF1α）在肥胖小鼠下丘腦中表達增加，急性外源性給予瘦素后也能夠促進其表達。
特異性敲除星形膠質(zhì)細胞上的HIF1α后，高脂高糖飲食并不能引起小鼠出現(xiàn)血壓升高的現(xiàn)象，也沒有促進下丘腦區(qū)域血管內(nèi)皮因子表達的增加，更沒有促進血管密度增加，這就表明瘦素通過作用在星形膠質(zhì)細胞上的HIF1α- VEGF信號通路促進血管生成的。
總的來說，本文發(fā)現(xiàn)在肥胖狀態(tài)下，下丘腦區(qū)域的血管和星形膠質(zhì)細胞經(jīng)歷了其他腦區(qū)未曾經(jīng)歷過的結(jié)構(gòu)重塑，該區(qū)域的HIF1α- VEGF信號激活下游瘦素信號通路引起血壓升高。
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編輯：Yezi
審閱：mingzlee7
