目前降糖藥物主要包括胰島素、二甲雙胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制劑、DPP-4i、GLP-1、SGLT-2抑制劑。在上述各類降糖藥中，已被隨機化臨床試驗證實有大血管獲益僅有恩格列凈、吡格列酮、利拉魯肽與索馬魯肽。
1. 恩格列凈：去年8月份公布的EMPA-REG研究證實，與安慰劑組受試者相比，在常規(guī)治療基礎上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以顯著降低復合硬終點事件發(fā)生率。目前對于恩格列凈獲益的機制尚不清楚，但兩組間糖化血紅蛋白水平的差異僅約0.4%，這顯然不會成為該藥獲益的主要因素。而與安慰劑組相比，恩格列凈治療組患者血壓降低約4/2mmHg，根據(jù)既往的降壓治療試驗的一般規(guī)律，這一血壓差異完全可以對臨床預后產(chǎn)生顯著影響。因此推測恩格列凈通過滲透性利尿而產(chǎn)生的降壓作用可能是其主要獲益機制。
2. 吡格列酮：新近揭曉的IRIS研究則發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，胰島素抵抗患者應用胰島素增敏劑吡格列酮治療可以顯著降低卒中與心肌梗死風險。由于此研究對象是胰島素抵抗患者而非糖尿病患者，盡管兩組間空腹血糖存在輕度差異，也不太可能構成其主要獲益機制，該藥降低大血管事件的主要原因可能是通過改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性，而胰島素抵抗被認為是糖尿病與心血管病的共同土壤。
3. 利拉魯肽：不久前消息稱，應用GLP-1激動劑利拉魯肽進行的LEADER研究又取得了陽性結果。該研究旨在探討GLP-1激動劑利拉魯肽治療對于2型糖尿病患者心血管終點事件的影響。采用多中心雙盲安慰劑對照的隨機化研究設計，共納入9340例≥50歲、伴有心血管病、腦血管病、外周動脈疾病或慢性腎衰的2型糖尿病患者（HbA1c≥7.0%），或≥60歲并伴至少一項心血管危險因素的糖尿病患者。在常規(guī)治療基礎上隨機分為兩組，分別予以利拉魯肽（1.8 mg，皮下注射，QD）或安慰劑治療。主要復合終點為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中。目前此研究的詳細結果尚未公布，但基于上述研究設計，兩組受試者之間不會產(chǎn)生很大的血糖差異，因而利拉魯肽獲益的主要機制也不會是通過降低血糖水平實現(xiàn)的。根據(jù)現(xiàn)有研究結果推測，該藥的降壓與降低體重等降糖外作用很可能構成了利拉魯肽降低主要復合終點事件的主要機制。
4. 索瑪魯肽：諾和諾德公司與4月28日宣布，GLP-1類似物家族新丁索瑪魯肽（semaglutide）在SUSTAIN 6研究中取得陽性結果。該研究共納入3299例確診心血管病或其高危患者。將受試者隨機分為4組，分別應用索瑪魯肽0.5 mg或等量安慰劑每周一次皮下注射、或索瑪魯肽1 mg或等量安慰劑每周一次皮下注射。隨訪時間由終點事件數(shù)目驅動，最長隨訪期為148周。主要終點事件為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。據(jù)剛剛發(fā)布的消息，該研究已累計發(fā)生終點事件250次，索瑪魯肽治療組患者主要終點事件風險顯著降低。與利拉魯肽相似，基于SUSTAIN6研究設計的特點分析，索瑪魯肽降低心血管事件風險的主要機制可能也不是降低血糖，其降糖外的作用（如減重、降低血壓等）可能是其發(fā)揮心血管保護作用的主要機制。SUSTAIN 6研究具體數(shù)據(jù)公布后將有助于更為深入的分析其作用機制。目前此藥尚未被批準上市。
雖然二甲雙胍被國內(nèi)外指南推薦為一線藥物，但從證據(jù)力度而論，該藥仍不夠充分，其現(xiàn)有證據(jù)主要來自于UKPDS研究的亞組分析（即UKPDS 34）。該亞組分析比較了接受二甲雙胍（342 例超重患者）、氯磺丙脲（265 例）、格列本脲（277 例）或胰島素（409 例）強化降糖治療的臨床療效。結果發(fā)現(xiàn)，與胰島素或磺脲類藥物治療相比，超重的 2 型糖尿病患者應用二甲雙胍強化降糖有助于降低糖尿病相關終點事件發(fā)生率，且較少增加體重，較少發(fā)生低血糖。據(jù)此，該研究認為二甲雙胍應作為此類患者的一線治療。但二甲雙胍降低大血管事件風險的作用尚未被隨機化臨床試驗重復證實。
隨著降糖新藥的不斷上市以及相關臨床研究的日趨完善，降糖藥物的臨床應用格局將會逐漸改變。
