摘要：目的：觀察四逆散加味顆粒劑治療失眠的臨床療效，并評價其安全性。方法：對納入的失眠患者給予四逆散加味顆粒劑口服治療2周，分別于第0天、第1周、第2周填寫匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）量表、失眠癥臨床觀察調查表（SPIEGEL）、中醫(yī)證候積分量表。治療結束2周后進行隨訪，填寫SPIEGEL量表。結果：睡眠質量改善總有效率71.6%。SPIEGEL量表評分較治療前顯著下降（P均＜0.05）。失眠的伴隨癥狀以心煩（占96.9%）、性急易怒（占 92.3%）為最常見，80% 以上的患者伴有乏力、胸悶、情緒低落、心悸、胸脅脹滿等。治療1周后，中醫(yī)證候總有效率為45.6%，治療2周后，總有效率升至89.7%，其中治愈率17.2%，顯效率43.4%，有效率 29.1%。失眠的伴隨癥狀如性急易怒、情緒低落、心煩、乏力和心悸的總有效率均大于 80%。全部病例均無不良反應發(fā)生。結論：四逆散加味治療失眠，表現(xiàn)出對失眠及伴隨癥狀有全面良性干預效應，療效確切、穩(wěn)定，簡潔實用，安全性好，應用前景廣闊。
關鍵詞：失眠；四逆散；方證
失眠是臨床常見、多發(fā)病癥，已經(jīng)成為悄然擴展的流行病。據(jù)新近一次全球睡眠中國區(qū)調查結果顯示，中國存在失眠的人群高達42.5%，且此狀況有上升的趨勢。失眠給人們的健康造成了嚴重的困擾，防治失眠已經(jīng)成為全社會關注的問題。目前西醫(yī)治療失眠主要采用對癥處理，鎮(zhèn)靜催眠成為常規(guī)治療方法，長期應用此類藥物或療效欠佳，或形成依賴，或后遺效應明顯，難以從根本上解決問題。中醫(yī)注重整體、綜合調理，治病求本，在失眠的治療中較西醫(yī)有一定的優(yōu)勢。當今社會壓力大，競爭激烈，情志因素在失眠的發(fā)生中有重要的地位，臨床表現(xiàn)為失眠的同時，伴有情緒低落，或心煩等少陽病表現(xiàn)。本研究針對此類患者，給予四逆散加味顆粒劑進行治療，系統(tǒng)評價其臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。
資料與方法
1.一般資料
共納入有效病例261例，來源于2014年3月至2015年6月北京市中西醫(yī)結合醫(yī)院、威海市中醫(yī)院、黔南布依族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院、保定市第一中醫(yī)院、福建省中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院、吉林省中醫(yī)藥科學院第一臨床醫(yī)院、天津市靜海縣中醫(yī)院、天津市紅橋區(qū)中醫(yī)醫(yī)院等八家分中心的門診或住院患者。其中男性91例，女性170例；年齡18-65歲，平均（49.75±11.1）歲。
2.診斷標準
2.1西醫(yī)診斷標準參照《ICD-10精神與行為障礙分類》（人民衛(wèi)生出版社，1993年）。
2.2中醫(yī)診斷標準參照中華中醫(yī)藥學會發(fā)布《中醫(yī)內科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》（中國中醫(yī)藥出版社，2008年）。
2.3方證辨證標準四逆散加味方證：①胸脅脹滿或脘悶噯氣；②情緒低落或心煩或性急易怒；③或口苦或口干；④或手足逆冷；⑤或脈弦；⑥舌質淡紅或略紅，舌苔薄白或薄黃；⑦體質尚可，即虛象不明顯。失眠伴①或②任一項，即可視為符合四逆散加味方證，③、④、⑤均為或然證，⑥、⑦為參考項。
3.試驗病例標準
3.1納入標準①具有失眠典型癥狀，符合中西醫(yī)失眠診斷標準及四逆散方證辨證標準者；②匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）≥7分；③病程≥1月，≤3年；④年齡在18～65歲之間；⑤簽署知情同意書者。
3.2排除標準①凡是全身性疾病如疼痛、發(fā)熱、咳嗽、手術等，以及外界環(huán)境干擾因素引起者；②年齡在18周歲以下或者65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；③合并有心血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者，精神病患者；④不愿意配合治療者。
3.3退出標準未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。
4.治療方法
口服四逆散加味顆粒劑。處方：柴胡15g，白芍15g，枳實15g，茯苓30g，生龍骨30g，生牡蠣30g，炙甘草6g。溫開水沖服，日1劑，分早晚兩次服。連服14劑。為保證藥物質量穩(wěn)定可控，藥材均采用北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產的全成分中藥配方顆粒。
5.指標觀察
5.1療效性觀測分別于觀察的第0、1、2周填寫匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）量表、失眠癥臨床觀察調查表（SPIEGEL）、中醫(yī)證候積分量表，觀察治療前后患者的總體療效和睡眠質量。其中中醫(yī)證候包括失眠、胸脅脹滿或脘悶噯氣、情緒低落或心煩或性急易怒、或口苦或口干、或手足逆冷、或脈弦等。每個證候由輕到重分為無、輕、中、重四個等級，用0、1、2、3分描述。治療結束2周后進行隨訪，填寫SPIEGEL量表，觀察患者停藥后睡眠狀況。
5.2安全性觀測注意觀察并及時上報不良反應。
6.臨床療效評價標準
6.1睡眠質量療效判定標準采用匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）量表，按照尼莫地平法計算評分減少率來評定療效：評分減少率=（療前評分－療后評分）／療前評分×100%。臨床治愈：評分減少≥75%；顯效：評分減少≥50%；有效：評分減少≥30%；無效：評分減少＜30%。
6.2SPIEGEL量表評測標準按入睡時間、睡眠時間、夜醒次數(shù)、睡眠深度、做夢情況、醒后感覺6項分別計分，總分為每個因子分0、1、3、5、7五級評分（①0分、②1分、③3分、④5分、⑤7分）。觀察治療前后積分變化進行自身對照比較。
6.3中醫(yī)證候療效判定標準參照國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導原則》的中醫(yī)癥狀積分量表。分為臨床痊愈、顯效、有效、無效四個等級，同樣按照尼莫地平法計算評分減少率來評定療效：評分減少率=（療前評分－療后評分）／療前評分×100%。臨床治愈：評分減少≥75%；顯效：評分減少≥50%；有效：評分減少≥30%；無效：評分減少＜30%。
7統(tǒng)計方法
應用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析。
結果
睡眠質量療效比較
表1睡眠質量療效比較（治療2周）
組別 | 治愈例 | 顯效例 | 有效例 | 無效例 | 總有效例 |
觀察組 | 32 | 82 | 73 | 74 | 187(71.6) |
失眠伴隨癥狀分布情況
表2失眠伴隨癥狀分布情況
序號 | 癥狀 | 頻次 | 輕（%） | 中（%） | 重（%） | 占百分比 |
1 | 失眠 | 261 | 144（55.2） | 101（38.7） | 16（6.1） | 100 |
2 | 心煩 | 253 | 64（24.5） | 148（56.7） | 41（15.7） | 96.9 |
3 | 性急易怒 | 241 | 60（23.0） | 112（42.9） | 69（26.4） | 92.3 |
4 | 乏力 | 229 | 57（21.8） | 127（48.7） | 45（17.2） | 87.7 |
5 | 胸悶 | 217 | 105（40.2） | 96（36.8） | 16（6.1） | 83.1 |
6 | 情緒低落 | 215 | 73（28.0） | 114（43.7） | 28（10.7） | 82.4 |
7 | 心悸 | 212 | 71（27.2） | 116（44.4） | 25（9.6） | 81.2 |
8 | 胸脅脹滿 | 209 | 91（34.9） | 105（40.2） | 13（5.0） | 80.1 |
9 | 口干 | 206 | 85（32.6） | 74（28.4） | 47（18.0） | 78.9 |
10 | 口苦 | 205 | 97（37.2） | 71（27.2） | 37（14.2） | 78.5 |
11 | 胃脘痞悶 | 200 | 65（24.9） | 112(42.9) | 23（8.8） | 76.6 |
12 | 噯氣 | 182 | 90（34.5） | 72（27.6） | 20（7.7） | 69.7 |
13 | 氣短 | 175 | 83（31.8） | 66（25.3） | 26（10.0） | 67 |
14 | 手足逆冷 | 160 | 64（24.5） | 62（23.8） | 34（13.0） | 61.3 |
15 | 便秘 | 159 | 72（27.6） | 74（28.4） | 13（5.0） | 60.9 |
16 | 尿頻 | 156 | 91（34.9） | 52（19.9） | 13（5.0） | 59.8 |
中醫(yī)證侯總療效
表3中醫(yī)證侯總療效
時點 | 治愈例 | 顯效例 | 有效例 | 無效例 | 總有效率 |
治療1周 | 17（6.5%） | 15（5.7%） | 87（33.3%） | 142（54.4%） | 45.6 |
治療2周 | 45（17.2%） | 113（43.3%） | 76（29.1%） | 27（10.3） | 89.7 |
單一證候療效
表4失眠伴隨癥狀愈顯率及總有效率比較
癥狀 | 第1周愈顯率 | 第2周愈顯率 | 第1周總有效率 | 第2周總有效率 |
失眠 | 33.7% | 60.9% | 39.1% | 63.2% |
心煩 | 47.0% | 74.7% | 55.7% | 80.6% |
性急易怒 | 49.4% | 78.4% | 61.8% | 84.2% |
乏力 | 47.2% | 73.4% | 54.6% | 80.3% |
胸悶 | 45.2% | 69.6% | 47.9% | 71.4% |
情緒低落 | 47.9% | 78.6% | 52.1% | 81.8% |
心悸 | 56.1% | 76.9% | 60.8% | 80.1% |
胸脅脹滿 | 55.0% | 75.1% | 56.9% | 76.0% |
口干 | 40.8% | 62.1% | 50.5% | 70.8% |
口苦 | 46.8% | 65.9% | 52.2% | 72.1% |
胃脘痞悶 | 60.5% | 74.5% | 64.0% | 77.0% |
噯氣 | 40.1% | 57.7% | 44.0% | 60.9% |
氣短 | 48.6% | 68.6% | 50.9% | 72.0% |
手足逆冷 | 43.8% | 66.3% | 53.8% | 72.5% |
便秘 | 48.4% | 71.1% | 51.6% | 73.5% |
尿頻 | 41.0% | 56.4% | 43% | 62.1% |
SPIEGEL量表評分比較
表5SPIEGEL量表評分比較
組別 | 治療前 | 治療2周后 | 結束2周后 |
觀察組 | 22.34±5.118 | 9.6±5.696 | 7.3±4.849 |
觀察組自身治療前后評分比較，差異具有統(tǒng)計學意義，P均＜0.05。
合并用藥及不良事件分析合并用藥39例，治療過程中無不良事件發(fā)生。
討論
失眠,又稱不寐，是以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的一類疾病，輕者入睡困難，或睡而易醒，醒后不能再睡，重者則徹夜難眠。中醫(yī)認為，失眠的病機復雜，總的病理變化為陰陽失調，陽不入陰。其病因多與郁有關，尤以氣郁為先。當今社會生活節(jié)奏快，工作壓力大，使得情志因素在本病的發(fā)生發(fā)展過程中顯得尤為突出。有資料表明，氣郁引起的失眠約占失眠總數(shù)的80%左右。
失眠患者往往病程較長，且伴隨癥狀復雜，臨床治療頗為棘手。由表2可以看出，有96.9%伴有心煩，92.3%性急易怒，其中26.4%的患者程度嚴重，常常不能自控。80%以上的患者感到乏力、胸悶、情緒低落、心悸不寧或胸脅脹滿。此外，口干、口苦、胃脘痞悶、手足逆冷等也是氣郁失眠患者的常見伴隨癥狀。依據(jù)《傷寒論》第263條：“少陽之為病，口苦，咽干，目眩也”，及第96條：“往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔”，此類失眠六經(jīng)辨證當屬少陽病，治療宜疏利少陽，透邪解郁，方選四逆散。四逆散出自《傷寒論》第318條：“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。”由柴胡、枳實、芍藥、炙甘草四味藥組成，其中柴胡行氣解郁，透邪外出，白芍斂陰養(yǎng)血緩急，枳實理氣解郁破結，甘草調和諸藥，益脾和中。再加茯苓和中安神，利水祛濕，兼化痰飲，生龍骨、生牡蠣重鎮(zhèn)安神，兼清郁熱，諸藥相合，可使少陽氣機調達，氣血和順，郁熱得宣，水飲得祛，則心神自安，不寐得解，睡眠恢復正常。
研究結果顯示，治療2周后，睡眠質量改善總有效率為71.6%，SPIEGEL量表評分較治療前顯著下降，表明四逆散加味顆粒劑可有效治療失眠。治療結束2周后，SPIEGEL量表評分較前進一步下降，表明停藥后患者病情無反復，且睡眠情況得到進一步改善，說明四逆散加味治療失眠療效穩(wěn)定而持久。
中醫(yī)證候療效改善方面，由表3可以看出，治療1周后，中醫(yī)證候總有效率為45.6%，隨著治療的進展，無效病例顯著減少，治愈例和顯效例明顯提高，至治療2周時，總有效率為89.7%。由此可見，中藥口服治療失眠是一個循序漸進的過程，應使患者正視治療經(jīng)過，鼓勵其堅持服藥，不可因追求速效而放棄治療的信心和決心。由表4可以看出，治療2周后，性急易怒、情緒低落、心煩的總有效率最高，表明四逆散加味顆粒劑對氣郁失眠情志異常的改善尤為明顯。值得一提的是，80.3%的患者乏力癥狀得到了明顯減輕。我們認為，失眠患者由于長期得不到良好的休息，精力難以保證，經(jīng)常感到疲乏無力是自然的。此外，氣機郁結，氣血不通，也是四逆散方證中乏力一癥的重要原因。本研究的所有對象，均為符合四逆散方證者，部分雖體力下降，但體質尚可，無明顯虛象，故給予四逆散加味顆粒劑口服，而無需加用一味補氣之品，令氣機調暢，睡眠改善，自然有助于體力恢復，乏力癥狀隨之減輕或消失。
綜上所述，四逆散加味治療失眠，表現(xiàn)出對失眠及伴隨癥狀有全面良性干預效應，療效確切，簡潔實用，應用前景廣闊，有望為臨床治療失眠提供針對性強、安全性高的有效藥物，促進患者康復。
