口服藥物瑞戈非尼和呋喹替尼已在中國大陸上市，為晚期腸癌的三線治療帶來了新的選擇，TAS-102的應用還僅限于臨床試驗。TAS-102的不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制，而高血壓和手足綜合征是瑞戈非尼和呋喹替尼共有的不良反應，但高血壓臨床可控，而且高血壓也是療效的預測指標，相較而言，呋喹替尼的手足皮膚反應較輕，患者耐受性更好。臨床實踐中，醫(yī)生應根據(jù)患者和疾病的具體特征以及藥物的不良反應特點，做出合適的治療選擇。
江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科
中國醫(yī)療保健國際交流促進會消化道腫瘤多學科（MDT）分會常務委員
中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會第一屆內(nèi)科治療專業(yè)委員會委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會腹部腫瘤結(jié)直腸癌分會委員
首屆中國研究型醫(yī)院學會精準醫(yī)學與腫瘤MDT專業(yè)委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）結(jié)直腸癌專家委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌專家委員會委員
江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟大腸癌專家委員會副主任委員
江蘇省醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸專委會委員
江蘇省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員
江蘇省醫(yī)學會胰腺病分會委員
《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）（中文版）雜志編委
浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院副院長，腫瘤內(nèi)科主任
浙江大學求是特聘醫(yī)師
國家新藥審評專家
衛(wèi)生部合理用藥專家委員會委員
衛(wèi)生部胃癌診治規(guī)范制定專家
中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
中國腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會主任委員
浙江省腫瘤防治聯(lián)盟主席
浙江省腫瘤靶向治療技術指導中心主任
南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科科主任
南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科教研室主任
江西省惡性腫瘤工程技術研究中心主任
現(xiàn)擔任中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會常委
中國抗癌協(xié)會支持治療專業(yè)委員會常委
中國抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會常委
中國腫瘤臨床學會（CSCO）理事
江西省整合醫(yī)學學會腫瘤學分會主任委員
江西省抗癌協(xié)會腫瘤化療專業(yè)委員會主任委員
江西省醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會主任委員
江西省研究型學會腫瘤藥物專業(yè)委員會主任委員
江西省抗癌協(xié)會副理事長
朱梁軍教授：目前瑞戈非尼和呋喹替尼在我們中國大陸已經(jīng)上市，相信兩位討論嘉賓和我一樣，在臨床中都有一定的使用經(jīng)驗。接下來我們就來討論一下，這兩個藥物在臨床使用中分別有什么樣的特點？以及對于觀看節(jié)目的尚未使用過這類藥物的臨床醫(yī)生來說，在治療過程中有哪些是特別需要我們注意的？首先就由我來拋磚引玉，接下來再有請兩位教授來做進一步的精彩分析。
瑞戈非尼是最先在中國上市的，當時其批的適應證就是晚期腸癌三線的治療，以及肝癌和GIST二線的治療，這個是在美國NCCN批準的。在我們一開始臨床應用的時候，按照推薦的160mg使用，很多病人的副作用相對還是比較大的。尤其是手足綜合征，有一些病人還有高血壓以及肝功能的損傷。在我的印象中有幾個病人應用以后黃疸的升高超過了正常的2倍以上，甚至有的病人能到50以上的，使我們不得不把這個藥物給停下來。
同時手足綜合征也比較嚴重，所以在臨床實踐上，讓我們不得不把劑量往下降，降到120mg，甚至有的時候要降到80mg。正像剛才熊教授所講的，在跟TAS-102做對比的時候，都把瑞戈非尼從160mg降到80mg，在跟安慰劑做對照的時候，認為到了80mg的時候，可能跟安慰劑對照組相比較而言，能夠有比較好的臨床適應性的治療的療效。
去年9月份呋喹替尼上市以后，我們很多病人也用了，那么我們非常欣喜地看到，它這一方面的毒副反應是明顯要輕于瑞戈非尼，尤其是在手足綜合征，在肝臟功能的損傷以及骨髓功能的抑制方面，血小板下降方面也具有明顯的優(yōu)勢。剛才熊教授也談到它的副作用里面有比較明顯的高血壓癥狀。從這個數(shù)據(jù)里面我們也可以看到，它的高血壓副作用占比還是比較高的。那么在晚期腸癌治療，包括全程管理的臨床實踐當中，我們現(xiàn)在都有這樣一個理念，抗血管生成的藥物，不管是大分子的，像貝伐珠單抗，還是小分子TKI藥物，血壓升高雖然是它的副作用，但同時也是療效的一個預測指標。
血壓的升高可能會帶來病人療效的增加，相對來說這種血壓的升高，我們處理、控制起來相對還是比較容易的。對于TAS-102這個藥，在我們國家，我們也看到，除了這一些我們所常見的副作用以外，更多的是因為它是一個化療藥，還有一些骨髓抑制作用，相對來說比瑞戈非尼和呋喹替尼要更加明顯一點。
接下來我們想聽聽兩位教授在臨床應用上對這兩個藥物各自有什么樣的經(jīng)驗跟體會？
潘宏銘教授：應該來說大家對瑞戈非尼以及呋喹替尼在臨床上應用可能已經(jīng)有比較多的體會，TAS-102因為在中國還沒上市，所以主要的經(jīng)驗來自于臨床試驗。我們參加了TERRA研究，所以對TAS-102的情況還是比較了解。主要的副反應就是剛才熊教授也談到了，是一些骨髓抑制的副反應。選擇這些藥物的時候，我覺得既往一線、二線治療的時候，一些病人的療效以及副反應的特征，我們要作為參考。如果既往化療當中，骨髓抑制非常明顯、對化療耐受性比較差，這樣的病人使用TAS-102肯定也不是太合適。如果是既往治療過程當中，比如卡培他濱用了之后，手足綜合征很厲害，西妥昔單抗用了之后皮膚反應很厲害，可能我們用瑞戈非尼、呋喹替尼的反應也會大一些。當然還有一些情況，比如說有血管事件或者是栓塞事件的這種狀態(tài)下，使用抗血管生成藥物的風險相應會增加一些。所以我們都要根據(jù)3種藥物的特點去進行選擇。確實我們從CONCUR研究、CORRECT研究以及呋喹替尼的FRESCO研究去分析藥物的副反應的話，盡管互相之間不可比，因為是不同的研究，但是確實3、4級高血壓的話，呋喹替尼稍高于瑞戈非尼。但是我們也看到腹瀉發(fā)生率、對肝功能的影響、以及手足皮膚反應，確實是瑞戈非尼更明顯一些。那么瑞戈非尼我們現(xiàn)在在使用過程當中，以及專家討論的一些共識當中，確實看到有些病人直接用160mg是不可行的，就是說年齡比較大的，或者是胃腸道功能不足，本身有腹瀉的這種病人，在既往的治療過程當中，皮膚手足反應還沒有恢復到0級、1級的病人，這個時候去用的話，確實是會有病人不能耐受的情況，他覺得副反應太大，不想治療，那么PFS、OS都是不可能有明顯的延長。所以我們治療的時候還是要根據(jù)病人的情況對劑量進行調(diào)整。當然無論是呋喹替尼還是瑞戈非尼，在使用過程當中如果出現(xiàn)3、4級副反應的時候，要進行相應的劑量調(diào)整。TAS-102骨髓抑制明顯一些，在臨床試驗當中，真正獲益比較好的是哪些患者？也是全身狀況比較好，0分、1分的患者，或者是雖然有轉(zhuǎn)移，但是比較小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這種病人的獲益會好一些。如果是有腹水、胸水、肝臟內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移，瘤負荷也比較大，那么單藥化療的有效率也不是很好。瑞戈非尼和呋喹替尼這兩個研究項目我們也都參加了，也看到病人的全身狀況非常重要，瘤負荷小一些或者是既往一線治療、二線治療當中，PFS時間比較長的那些病人，或者是從抗血管生成治療當中獲益比較好的那些病人，基本不管用過，還是沒有用過抗血管生成藥物，用了這類藥物的時候，相對來說生存期也會更長一些。所以在實際使用當中，我們有3種藥物可以選擇，但還是要根據(jù)病人的一些情況來進行針對性的選擇，在治療過程當中還要根據(jù)副反應的嚴重程度，可控還是不可控進行調(diào)整。
朱梁軍教授：好，非常感謝潘教授給我們帶來的臨床經(jīng)驗的分享，他把這3個藥物從具體適應證，對不良反應的控制以及一些優(yōu)選人群都做了很好的闡述。
下面我們有請熊教授再來談談你在工作中，具體臨床實踐上對這三個藥的分析跟掌握。
熊建萍教授：好，謝謝。潘教授說的非常有理，又非常全面，我?guī)缀醵疾灰僬f了。作為一位臨床醫(yī)生確實也算是很有幸，在結(jié)直腸癌的三線治療中，這三種藥物我也都用過，也正像潘教授說的TAS-102我們也參加了臨床試驗，當然沒有入組那么多 —— 7個病人，但在我的印象中，這7個病人的使用情況并不是那么理想。那么要我來談談對于三線治療結(jié)直腸癌有什么體會？我想其實潘教授剛才也說到了，病人的PS評分非常的重要，還有病人的瘤體負荷，這也非常重要。當然我們作為臨床醫(yī)生都會看到，所有的藥物的治療，患者PS評分始終是選擇藥物，或者預測、判斷預后的一個最重要的因素。
所以我會建議，包括我自己會在比較早時間來選擇這樣的口服藥作為結(jié)直腸癌的三線治療，這是第一點。第二，這三個選哪一個最好？我也非常同意前面兩位教授都說到的，這三個藥物各有千秋，但同時都是經(jīng)過臨床研究的數(shù)據(jù)告訴我們是能夠獲益，但我自己更看好，我真的還是比較看好呋喹替尼。為什么這樣說？首先TAS-102作為一個化療藥，我們的病人一線、二線都是標準的化療，所以毒性是相同的，這種額外增加的相同毒性，可能給病人的耐受會帶來一些問題。關于瑞戈非尼，剛才大家都說到，它的劑量的選擇，目前都不是特別的清晰，療效方面它沒有更多的優(yōu)勢，特別是像肝功能這樣的毒性，有的時候難以控制，難以逆轉(zhuǎn)，所以這是它一個很大的缺陷。呋喹替尼的優(yōu)勢就在于高血壓毒性即使是有，便于控制、容易控制，而高血壓可能又是療效有利的一方面，所以跟病人的溝通依從性就會比較好，這可能會更利于患者接受。
朱梁軍教授：非常感謝熊建萍教授和潘宏銘教授對這三個藥物的比較，也各自談了自己的經(jīng)驗體會。實際上從兩位教授剛才的經(jīng)驗分享里面，我們也可以看到，對于晚期腸癌，尤其到了三線治療，總是圍繞著患者的特征、治療的特征、腫瘤的特征三個方面來為患者制定綜合治療的措施。我們也很欣喜地看到這幾個新藥的上市，使轉(zhuǎn)移性晚期結(jié)直腸癌三線治療的困境也得到了一定的突破。如今我們中國的患者也不再面臨無藥可用的窘境，醫(yī)生也可以開始考慮如何為患者選擇最適宜的，能給患者帶來最大獲益的藥物。瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼在剛才兩位教授所講的一些關鍵性的臨床研究中表現(xiàn)都非常好，都給患者的生存時間延長帶來很大的幫助。同時在真實世界的臨床實踐中，也都有很多患者已經(jīng)接受了瑞戈非尼和呋喹替尼治療。對于這些用藥的經(jīng)驗，剛才兩位教授所談的也十分的寶貴，有很大的參考的價值。我們也期待在新的一年，國內(nèi)外的指南推薦方面會有一些新的更新。相信隨著臨床研究的推進，真實世界里治療經(jīng)驗的不斷積累，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療的局勢可能會日漸明朗，最終是否真的出現(xiàn)目前我們所講的“三足鼎立”的這種局面我們還是要拭目以待。
非常感謝潘宏銘教授、熊建萍教授的分享，感謝大家的觀看，再見。
