普拉德·威利綜合征(Prader Willi Syndrome)，是一種遺傳性疾病，患者的食欲永不滿足。他們永遠(yuǎn)不會(huì)有飽腹感，哪怕是在大快朵頤之后。其結(jié)果就是危及生命的暴飲暴食和肥胖癥。

根據(jù)一項(xiàng)新的研究，持續(xù)的饑餓感部分源于大腦小腦中的信號(hào)紊亂，小腦同一區(qū)域也負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)控制和學(xué)習(xí)。有12家機(jī)構(gòu)的參與國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)，在賓夕法尼亞大學(xué)人文與科學(xué)學(xué)院生物學(xué)助理教授J. Nicholas Betley和圣地亞哥斯金特利恩研究所副教授Albert I. Chen的領(lǐng)導(dǎo)下，利用人類普拉德·威利綜合征患者的生物線索來(lái)修改小鼠的生理過(guò)程，發(fā)現(xiàn)小腦神經(jīng)元的子系統(tǒng)，會(huì)在進(jìn)食后發(fā)出飽腹信號(hào)。

Betley說(shuō)，當(dāng)研究人員激活這些神經(jīng)元時(shí)，其影響的程度是 "巨大的"。這些動(dòng)物與正常小鼠一樣經(jīng)常進(jìn)食，但它們的每頓飯都少了50-75%。

他說(shuō)："這令人震驚，事實(shí)上，它是如此令人震驚，我之前認(rèn)為這一結(jié)論一定是錯(cuò)的。" Betley鼓勵(lì)他實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員和該研究的第一作者Aloysius Low進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)，以確保該效應(yīng)是真實(shí)的。近一年后，足夠的實(shí)驗(yàn)才是他們相信。

"令人驚訝的是，你仍然可以找到對(duì)基本生存行為很重要的大腦區(qū)域，而我們之前從未將其納入考慮。而且這些大腦區(qū)域的重要性是不可忽略的。"

根據(jù)《自然》的報(bào)道，小腦前部深層小腦核(aDCN)中的神經(jīng)元參與幫助調(diào)節(jié)進(jìn)食量。

新的區(qū)域

Betley的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)解開(kāi)了與大腦如何調(diào)節(jié)食物攝入有關(guān)的各種神經(jīng)回路。這項(xiàng)工作以及其他研究已經(jīng)將后腦和下丘腦的區(qū)域牽扯到這種控制反饋系統(tǒng)中。"但我們也知道，針對(duì)下丘腦和后腦的藥物并不是真正好的肥胖癥治療方法。"

與研究人類小腦的合作者，波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的Roscoe Brady和馬薩諸塞州貝爾蒙特麥克萊恩醫(yī)院的Mark Halko，Betley和Chen他們討論了小腦可能在抑制饑餓方面發(fā)揮作用的可能性。兩人聯(lián)系了波士頓布萊根婦女醫(yī)院的Laura Holsen，后者掌握罕見(jiàn)的數(shù)據(jù)，其中包含普拉德·威利綜合征患者的功能性核磁共振掃描數(shù)據(jù)--一種跟蹤大腦血流的方法。Laura Holsen曾用這些數(shù)據(jù)來(lái)研究與這種疾病的神經(jīng)回路有關(guān)的其他問(wèn)題，但研究人員重新審視了這些數(shù)據(jù)，尋找這些患者的大腦與一般人體的食物反應(yīng)差異。

"小腦跳出來(lái)了，我們當(dāng)時(shí)看到這個(gè)，忍不住說(shuō)，'搞錯(cuò)了吧？"

談到小鼠，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析證實(shí)，aDCN中的一小部分谷氨酸神經(jīng)元是在進(jìn)食時(shí)被激活的。只激活這些aDCN神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物大幅限制它們的進(jìn)食量，無(wú)論它們之前是被剝奪了食物還是被給予了盡可能多的食物。當(dāng)研究人員反其道而行之，抑制這些相同的神經(jīng)元時(shí)，小鼠的飯量比正常情況下大。雖然減少食物攝入量通常會(huì)導(dǎo)致人們和動(dòng)物通過(guò)以后吃更多的食物來(lái)進(jìn)行補(bǔ)償，但aDCN刺激的動(dòng)物并沒(méi)有這樣做，而且代謝活動(dòng)的措施保持穩(wěn)定。

這些發(fā)現(xiàn)是非常顯著的，但沒(méi)有揭示神經(jīng)元到底在做什么。

提示來(lái)自于這樣一個(gè)事實(shí)：當(dāng)激活了aDCN神經(jīng)元的小鼠被給予一種熱量密度低于其正常飲食的食物時(shí)，它們比正常情況下吃得更多以獲得同等數(shù)量的熱量。"這告訴我們，這種動(dòng)物正在計(jì)算它所攝入的卡路里數(shù)量，并在它認(rèn)為自己吃夠了的時(shí)候停下來(lái)?！?/p>

研究小組將目光鎖定在被喂食激活的aDCN神經(jīng)元子集上，深入研究了該神經(jīng)元在調(diào)節(jié)饑餓感和飽腹感方面的作用。在饑餓的動(dòng)物中，這些神經(jīng)元在被給予食物后迅速而強(qiáng)烈地打開(kāi)；在喂養(yǎng)的動(dòng)物中，這些神經(jīng)元保持安靜。

拼圖

在最后一組調(diào)查中，研究人員試圖了解aDCN的活動(dòng)如何與大腦中已知的饑餓和飽腹電路相適應(yīng)。Betley的實(shí)驗(yàn)室以前曾研究過(guò)下丘腦中的一組神經(jīng)元，稱為AgRP神經(jīng)元，當(dāng)動(dòng)物處于熱量不足的情況下，這些神經(jīng)元會(huì)被激活，并負(fù)責(zé)推動(dòng)進(jìn)食量增加。當(dāng)研究小組在激活aDCN神經(jīng)元的同時(shí)激活這些神經(jīng)元時(shí)，小鼠的食物攝入量仍然大幅減少，這表明小腦正在通過(guò)一個(gè)獨(dú)立于下丘腦的途徑發(fā)出信號(hào)。

進(jìn)食行為也可以由獎(jiǎng)勵(lì)和進(jìn)食的快感驅(qū)動(dòng)，因此Betley和同事接下來(lái)想看看大腦腹側(cè)紋狀體中與神經(jīng) "獎(jiǎng)勵(lì)" 途徑相關(guān)的多巴胺信號(hào)是否會(huì)受到aDCN激活的影響。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與減少進(jìn)食有關(guān)的aDCN神經(jīng)元被激活時(shí)，多巴胺涌向腹側(cè)紋狀體。這是令人困惑的，因?yàn)槎喟桶沸盘?hào)的增加通常會(huì)促使動(dòng)物尋求更多的獎(jiǎng)勵(lì)。

為了更好地了解多巴胺信號(hào)和aDCN活動(dòng)之間的關(guān)系，研究人員在給小鼠喂食前一小時(shí)激活了小鼠的aDSC神經(jīng)元。雖然小鼠在得到食物后通常會(huì)出現(xiàn)多巴胺水平的飆升，但aDCN激活的小鼠的多巴胺增加嚴(yán)重受阻。

"其他人已經(jīng)看到，當(dāng)你用多巴胺激活多巴胺能神經(jīng)元，或拿走多巴胺，動(dòng)物會(huì)吃得更少。"Betley說(shuō)，"可能有條黃金鐵律，確保你吃得剛好夠。" 他說(shuō)，過(guò)多的多巴胺會(huì)阻斷隨后的多巴胺秒殺獎(jiǎng)勵(lì)，最終改變行為。

"我們認(rèn)為這就是動(dòng)物停止進(jìn)食的原因，它不再有足夠的獎(jiǎng)勵(lì)來(lái)繼續(xù)下去了。"

這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)指導(dǎo)臨床治療策略，減弱普拉德·威利綜合征患者從飲食中獲得的 "獎(jiǎng)勵(lì)"，幫助控制他們無(wú)法控制的饑餓感。

在正在進(jìn)行的工作中，Betley和同事們繼續(xù)填補(bǔ)有關(guān)饑餓調(diào)節(jié)控制的細(xì)節(jié)，為饑餓和飽腹感在大腦中的調(diào)節(jié)提供一個(gè)更完整的整體畫面。