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－文字稿－
癌癥，其實離你并不遠。
根據(jù)國家癌癥中心最新的數(shù)據(jù)，每個中國人一生中有近 22% 的幾率會罹患癌癥，有 12% 的幾率會死于癌癥。
對于癌癥患者，用藥是重要的治療手段，這些抗癌藥是如何起作用，又是如何研發(fā)的？
癌癥主要是因為體內(nèi)某些細胞的基因變異，導(dǎo)致細胞無限增殖形成腫瘤，最終侵入、壓迫其他健康組織致人死亡。
傳統(tǒng)的化療藥，可以破壞細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，但同時也會影響正常細胞，有嚴重的毒性和副作用。
為了彌補這種缺陷，瑞士的諾華制藥在上世紀 90 年代研發(fā)出了只針對腫瘤細胞的抗癌藥，稱為靶向藥。
研發(fā)靶向藥的第一步是找到靶點，指的是藥物在體內(nèi)起作用的目標(biāo)點。
比如慢性粒細胞白血病，就是因為細胞中的 9 號染色體和 22 號染色體上的基因相互易位，產(chǎn)生了致癌的 BCR-ABL 融合基因，釋放一種酪氨酸激酶，讓細胞無限增殖。
而對應(yīng)的靶向藥格列衛(wèi)，其有效成分甲磺酸伊馬替尼，就是以這種酪氨酸激酶為主要靶點，通過與其結(jié)合抑制細胞增殖，從而治療慢性粒細胞白血病。
這是一張藥物靶點關(guān)系圖。外環(huán)字母代表 15 類 ATC 系統(tǒng)分類藥物，4 個顏色對應(yīng) 4 種靶點類型。
把擁有相同靶點的藥物連接，就能到這張圖?？梢钥吹?，同種藥可以治療多種疾病。
例如治療男性勃起障礙的“偉哥”西地那非也廣泛用于治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓，因為兩種疾病的靶點都為PDE5。
有了靶點，接著要選出能對靶點起作用的先導(dǎo)化合物。
這個過程就是大海撈針。中國的國家新藥篩選中心就擁有 220 萬個化合物樣品可用于篩選。
90 年代中期，利用高通量篩選平臺，通過上千個微孔板同時加樣測試，每天可篩選 15000 種化合物，而今天的超高通量篩選速度可達每天 30 萬個化合物。
格列衛(wèi)在開發(fā)初期，花了 3 年才選出先導(dǎo)化合物 2-苯氨基嘧啶。
借助已有的化合物數(shù)據(jù)庫，先導(dǎo)化合物需要再經(jīng)修飾強化效果，比如往 2-苯氨基嘧啶上的 3 號位添加吡啶基團能增強在細胞內(nèi)的活性，往側(cè)鏈添加 N-甲基哌嗪增強溶解度使其適合口服。
修飾出 5 ～ 10 個即可選為候選藥物，進入臨床前試驗。
然后通過動物試驗和軟件模擬，確定候選藥物的毒性并模擬在人體內(nèi)的代謝情況，接著就能申請專利并開始臨床試驗。
臨床試驗分為三期，一共需要 5000 多名對應(yīng)的癌癥病人，用以測試藥物的安全性并通過雙盲對照法測試有效性。
為了征集病人，藥企會和多家醫(yī)院合作，而在中國還有很多個人中介。
根據(jù)我們聯(lián)系到的一位中介，一期試藥的病人可獲得 5000~8000 元補貼。中介則會獲得幾百到上千的抽成。在利益驅(qū)動下，甚至有臨床數(shù)據(jù)涉嫌造假。
通過臨床試驗，再經(jīng)相關(guān)部門，比如美國 FDA，中國食藥監(jiān)局的審批，一款新抗癌靶向藥就能正式上市，價格通常都在每盒萬元以上。
《美國醫(yī)學(xué)會雜志》研究了 2006~2015 年上市的 10 款抗癌藥，研發(fā)耗時中位數(shù) 7.3 年，成本中位數(shù) 6.48 億美元。
這 10 款抗癌藥的研發(fā)成本總共 72 億美元，但可以憑借 20 年的專利保護期成為近乎壟斷的高價商品，在未來 4 年就能獲得 670 億美元收入。
然而，不是所有人都買得起昂貴的進口抗癌藥，為了提高銷量，一些藥企會和慈善組織合作贈藥。
比如治療非小細胞肺癌的易瑞沙，患者自費近十萬 元購買8 個月后終生贈藥。
但這種癌癥的患者有半數(shù)活不過 11 個月，且平均 1 年就會出現(xiàn)耐藥性，無法繼續(xù)領(lǐng)藥，實際上藥企并不會虧損。
藥企也會和政府談判，降價納入醫(yī)保以換取更大銷售空間。
比如 2017 年，乳腺癌藥品赫賽汀納入醫(yī)保后，價格從 23000 元降到 7600 元，隨即供不應(yīng)求而斷貨。
當(dāng)然你也可以選擇國產(chǎn)的仿制藥或 me-too 藥。
前者直接仿制那些專利過期或在國內(nèi)不受專利保護的靶向藥，比如國產(chǎn)的 格尼可和諾華的格列衛(wèi)就有相同的有效成分甲磺酸伊馬替尼。
后者則通過改變有效成分的分子結(jié)構(gòu)以回避專利，比如江蘇貝達的厄洛替尼和瑞士羅氏的艾克替尼，結(jié)構(gòu)就十分相似。
然而，國產(chǎn)抗癌藥的效果和價格遠不如印度仿制藥來得實惠，比如用于治療非小細胞肺癌的印度仿制易瑞沙只要 600 元。
不過，購買印度仿制藥可能存在法律的風(fēng)險，當(dāng)然這些風(fēng)險至少不會像某些中醫(yī)偏方或保健品那樣，讓你付出生命的代價。
