引言
基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄對(duì)多種細(xì)胞過程至關(guān)重要，不僅受DNA序列和轉(zhuǎn)錄因子的控制，還受表觀遺傳調(diào)控。這種表觀遺傳調(diào)控依賴于染色質(zhì)的狀態(tài)，染色質(zhì)可以通過多種方式進(jìn)行修飾，包括DNA甲基化、核小體重構(gòu)組蛋白變體以及組蛋白的翻譯后修飾(PTMs)。直接參與組蛋白PTMs的蛋白可分為三類:產(chǎn)生這些修飾的酶(作詞者)、識(shí)別修飾的蛋白(讀詞者)和去除修飾的酶(擦除器)。組蛋白的PTMs包括但不限于甲基化、乙?；?、磷酸化、蘇?；?、泛素化和糖基化。由于表觀遺傳調(diào)控在細(xì)胞分化、增殖、發(fā)育、維持細(xì)胞同一性等重要細(xì)胞過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，表觀遺傳修飾酶越來(lái)越被認(rèn)為是潛在的治療靶點(diǎn)。因此，在生物醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)和開發(fā)這些酶的選擇性小分子抑制劑的興趣越來(lái)越大。許多研究已經(jīng)表明，這些抑制劑是研究目標(biāo)酶的生物學(xué)功能和疾病關(guān)聯(lián)以及評(píng)估的有價(jià)值的化學(xué)工具這些酶作為治療靶點(diǎn)的潛力。
組蛋白甲基化是目前研究最多的組蛋白PTMs之一。它在2004年被首次發(fā)現(xiàn),在很大程度上被認(rèn)為是一個(gè)永久性的轉(zhuǎn)變,直到2004年5月, 第一組蛋白去甲基酶被發(fā)現(xiàn)。
目前, 組蛋白和非組蛋白的蛋白質(zhì)甲基化和脫甲基作用是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程,在調(diào)節(jié)基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄過程中，起著關(guān)鍵作用。反過來(lái),是與各種癌癥和許多其他疾病。因此，選擇性小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)是負(fù)責(zé)甲基化和去甲基化酶已成為一個(gè)非?；钴S和快速增長(zhǎng)的研究領(lǐng)域。
圖1總結(jié)了組蛋白H3和H4尾部及相關(guān)酶的已知甲基化和去甲基化位點(diǎn)。在這篇綜述中，我們主要關(guān)注負(fù)責(zé)組蛋白和非組蛋白甲基化和去甲基化酶，即(1)蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(PMTs，即甲基寫作者)和(2)組蛋白去甲基化酶(KDMs，也稱為甲基擦除器)。
我們?nèi)娼榻B了過去的重要發(fā)現(xiàn)，以及目前在發(fā)現(xiàn)這些甲基寫和擦除劑的小分子和肽基抑制劑方面的進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了小分子抑制劑。我們還討論了這些酶抑制劑的未來(lái)發(fā)展方向。我們的目的是全面覆蓋在主要文獻(xiàn)報(bào)道的抑制劑。然而，包括專利文獻(xiàn)中報(bào)道的抑制劑超出了本綜述的范圍。
圖1 已知組蛋白H3和H4尾部的甲基化和去甲基化位點(diǎn)，以及相應(yīng)的蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去甲基化酶
蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶類
由PMTs催化的組蛋白甲基化是研究最重要和最深入的PTMs之一，因?yàn)樗鼌⑴c了多種生物過程，包括異染色質(zhì)的形成和維持、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA修復(fù)、x染色體失活和RNA成熟。 PMTs也被證明可以靶向許多非組蛋白。PMTs催化甲基從輔因子S-5 -腺苷- l-蛋氨酸(SAM)轉(zhuǎn)移到組蛋白和非組蛋白底物的賴氨酸或精氨酸殘基(圖2A)。
根據(jù)它們修飾的殘基類型，它們被分為兩類:蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PKMTs)和蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMTs)。賴氨酸殘基可以被PKMTs單、二、三甲基化，精氨酸胍基只能被PRMTs單、二甲基化(圖2B)。精氨酸單甲基化(MMA)后，端部胍基氮發(fā)生二甲基化(22 Dimethylation of terminal guanidino nitrogens, MMA)，可以發(fā)生在同一氮上，導(dǎo)致不對(duì)稱的精氨酸二甲基化(aDMA)，也可以發(fā)生在兩個(gè)不同的胍基氮上，得到對(duì)稱的精氨酸二甲基化(sDMA)(圖2B)。賴氨酸或精氨酸殘基的甲基化不會(huì)改變這些殘基的電荷，但會(huì)改變蛋白質(zhì)的體積和疏水性，從而影響甲基賴氨酸/精氨酸閱讀器通過蛋白質(zhì)相互作用識(shí)別甲基化蛋白。每個(gè)賴氨酸或精氨酸甲基化標(biāo)記建立一個(gè)特定的信號(hào)，這是由讀者蛋白識(shí)別。
PKMTs和PRMTs通過底物結(jié)合槽與底物蛋白賴氨酸或精氨酸殘基結(jié)合，SAM通過輔因子結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。這兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)通過一個(gè)狹窄的疏水通道連接，該通道使底物和輔因子靠近，允許甲基從輔因子SAM通過SN2過渡態(tài)轉(zhuǎn)移到賴氨酸或精氨酸殘基。這一過程導(dǎo)致目標(biāo)殘基的甲基化，并釋放產(chǎn)生的輔因子產(chǎn)物，S-5 -腺苷- l- l-同型半胱氨酸(SAH)。這個(gè)過程可以依次進(jìn)行，以達(dá)到賴氨酸或精氨酸甲基化的更高狀態(tài)(圖2B)。
圖2。(A)蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶對(duì)組蛋白尾部和非組蛋白賴氨酸(K)和精氨酸(R)殘基的甲基化。(B) K和R殘基的甲基化狀態(tài)。
這篇文章，我們?nèi)娼榻B了選擇性PMT抑制劑的發(fā)現(xiàn)、表征和應(yīng)用，以研究目標(biāo)蛋白的生理功能和疾病影響。我們強(qiáng)調(diào)了關(guān)鍵進(jìn)展，并討論了PMT和KDM抑制劑領(lǐng)域的挑戰(zhàn)、未來(lái)方向和機(jī)遇。
在過去的15年里，我們見證了這些新興研究領(lǐng)域的驚人增長(zhǎng)和進(jìn)步，其中DOT1L、EZH2、PRMT5和LSD1抑制劑進(jìn)入臨床化學(xué)綜述，DOI: 10.1021/ac .chemrev。6 b00801化學(xué)。Rev. 2018, 118,989 1068 1045 2012年2016年白血病、淋巴瘤和小細(xì)胞肺癌等疾病的臨床試驗(yàn)。
我們期待在非常活躍的研究領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)取得驚人的進(jìn)展和成功。我們希望這一綜述將是一個(gè)有用的資源，并激發(fā)新的和原始的發(fā)現(xiàn)。
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