早期-轉(zhuǎn)移-靶向-耐藥-晚期-化療。。
折騰了一年半，父親還是走了。
燕莎總是忍不住去想：如果先在醫(yī)院里做了7000元的肺癌10基因聯(lián)合檢測，早一點發(fā)現(xiàn)基因突變，是不是就能早一點用上合適的靶向藥，父親也許不會去世？
那套價值一萬六千多的“全基因檢測”，為什么沒有發(fā)現(xiàn)任何基因突變？是不是也耽誤了治療？
她也會想不通：在手術后，為什么最先向她推薦基因檢測的人，是公司的銷售代表，而不是醫(yī)院的科主任或主治醫(yī)生？
為什么根本沒有人來征求家屬的同意，那些手術中切除的組織樣本，就已經(jīng)給到了基因檢測公司？但在僅僅一周之后，卻被告知組織降解，需要抽血取樣？
自責和困惑，伴隨著父親的離世，并未消減半分。
不止燕莎一人。數(shù)年前，也是因為難以面對類似的追問，吳軍最終決定離開基因檢測行業(yè)。
在這一行做銷售的六七年間，吳軍耳聞目睹了太多因絕癥而起，卻更為光怪陸離的事情。病入膏肓的患者，最大的念頭是“我不想死”。而這份求生心切，卻能成為基因檢測公司眼中，可以被利用的軟肋。
吳軍至今記得，在他最后一批客戶中，有一位浙江的肺癌病人，分別做了三次基因檢測尋找靶向藥，但很不幸地先后對三代靶向藥都出現(xiàn)了耐藥反應。為了求生，他又四處托人，從海外代購當時國內(nèi)還沒有上市的卡博替尼大劑量服用。
根據(jù)2021年3月起實施的國家衛(wèi)健委《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法(試行)》，需要根據(jù)病理診斷結果和基因靶點檢測結果等，確認患者適用后，才可開具抗腫瘤藥物。這一度掀起腫瘤患者基因檢測的熱潮。
今年夏秋，國家醫(yī)保局又在致全國人大的有關答復中表示，腫瘤基因檢測項目將逐步納入醫(yī)保支付。不難推測，腫瘤基因檢測會更加普及。
但燕莎的那些疑問，還有基因檢測行業(yè)曾經(jīng)的那些亂象，會不會將繼續(xù)蔓延？
16800元的“全基因”檢測
卻會漏掉突變
2020年7月，燕莎的父親確診了肺癌。輾轉(zhuǎn)幾家醫(yī)院，最終在省腫瘤醫(yī)院做了右肺上葉切除手術。
術后第二天，燕莎接到了基因檢測公司銷售人員的電話，推薦她父親做腫瘤“全基因”檢測，對方稱，手術后，病人吃靶向藥會用到。
燕莎質(zhì)疑：誰說要做基因檢測？銷售答得很溜：“不信你問一下主治醫(yī)生?！?/span>
燕莎分別詢問了胸外科主任和主治醫(yī)生。主任不置可否，說看患者自己；主治醫(yī)生則明確說要做。
“我們完全不懂，覺得做個全基因的可能要好點?！毖嗌鐢?shù)支付16,800元，購買了銷售力薦的“實體瘤全面用藥基因檢測套餐”。
根據(jù)基因檢測公司的官網(wǎng)信息，該套餐包含556個腫瘤相關基因，可以指導靶向藥物、化療藥物、免疫治療藥物臨床使用。
基因檢測公司先是取用了父親手術中切除的組織樣本。一周后，他們又聯(lián)系燕莎說，術中切除的組織，在運送的過程中出現(xiàn)了降解，只夠做完PD-L1 免疫組化檢測。同一位銷售來到燕莎家樓下，帶她父親去附近診所抽取血樣再次送檢，并承諾抽血送檢效果是一樣的。
以治療和監(jiān)測為目的的腫瘤基因檢測，常用樣本有兩種，腫瘤組織和血液。根據(jù)國家衛(wèi)健委《原發(fā)性肺癌診療指南》，組織學檢測為金標準，只有腫瘤晚期、無法取得組織、或組織標本時間較長的患者，血液檢測才可作為有效補充。
“組織樣本不可能一周就出現(xiàn)降解，如果不是為了增加項目多收費，大概率是基因檢測公司在樣本運送或保存的環(huán)節(jié)出了問題，不得不重新采樣”，一位病理行業(yè)人士說。他還補充：很多醫(yī)院自己的技術平臺有限，采用血液樣本就可以名正言順地外送到第三方公司進行檢測。
其實那時候，省腫瘤醫(yī)院的病理報告已經(jīng)出來，顯示燕莎父親患的是早期非小細胞肺癌（NSCLC）。國家衛(wèi)健委《原發(fā)性肺癌診療指南》并不推薦早期NSCLC患者進行基因檢測或 PD-L1 免疫組化檢測。
即使是晚期NSCLC患者，上述診療指南也只要求檢測EGFR等5個基因突變，有條件者可檢測KRAS等另5個基因突變。擬選擇免疫治療者，進行 PD-L1 免疫組化檢測。
燕莎父親最后拿到了兩份檢測報告：一份是《PD-L1 檢測報告單》，標本類型是組織；一份是《實體瘤全面用藥基因檢測報告單》，標本類型是全血。兩份報告單的結論都是沒有發(fā)現(xiàn)任何基因突變，因此沒有可用的靶向藥物或者免疫藥物。
“醫(yī)生告知不用吃藥，不用做任何治療，全家皆大歡喜。我也查了，五年存活率大于80%，我一直堅信我們是幸運的?！毖嗌髞碓谏缃幻襟w平臺上寫道。
但只過了三個多月，父親因為咳嗽入院，胸腔積液中檢測出癌細胞，病灶復發(fā)轉(zhuǎn)移了。這次被腫瘤內(nèi)科收治。
腫瘤內(nèi)科主任告訴燕莎，沒有必要做全面的基因檢測，“做基礎的就行了，只有基礎的（突變）是有（靶向）藥吃的，你做了那些也沒有用?！?/span>
燕莎這才知道，原來醫(yī)院里就可以做基因檢測，而且腫瘤內(nèi)科不認可院外的檢測報告。燕莎為父親重新選擇了肺癌10基因聯(lián)合檢測，花費大約7,000元，不到之前一半的價格。這次檢測出了EGFR基因突變，燕莎父親開始服用靶向藥易瑞沙。3個月后出現(xiàn)耐藥反應，開始化療。
2022年初，燕莎父親去世。
父親接受治療的過程中，燕莎抽空在社交平臺上同步記錄了那段艱難時日：“2020年7月3日，一個我一輩子無法忘記地（的）日子，那天我爸爸確診肺癌”……“還得等7-8天才能出結果”……“然而現(xiàn)在還沒安排上化療”……“也不知道爸爸能不能適應造瘺，也不知道會不會引起病情加重”……
“陪爸爸抗癌”系列一發(fā)不可收。時隔大半年，回想起求醫(yī)時的種種情形，燕莎仍然難以平靜：“機構和醫(yī)生賺這種黑心錢，良心不會痛嗎？”她喃喃道。
”10毫升胸水“就能做的基因測序
作為基因檢測行業(yè)曾經(jīng)的從業(yè)者，吳軍對于燕莎父親的遭遇毫不意外。
和藥品行業(yè)類似，基因檢測銷售和介紹業(yè)務的醫(yī)生都是拿提成的，檢測位點越多收費越高，皆大歡喜。八點健聞了解到，腫瘤基因檢測價格基本6000元起步，主流的套餐價格在1.6-2萬元左右。行情好的時候，1.8萬元的檢測套餐，吳軍一天就可以收10單。自己提成10%，“大頭”都給了醫(yī)生。
吳軍當時供職于國內(nèi)一家從事醫(yī)學診斷的頭部企業(yè)，給醫(yī)生的返點一般在20-30%，他記得自己經(jīng)手的單子，最高的返點40%。
隨著腫瘤基因檢測的逐步推廣，更多的玩家進入，這一行也變得越來越卷，一些實力不夠的公司，返點的力度更猛。
“（三甲醫(yī)院）主任把患者介紹給基因檢測公司業(yè)務員，協(xié)議簽了之后主任拿80%，基因檢測公司拿20%?！币幻驒z測和靶向藥的銷售代理告訴八點健聞，“比如說患者交給業(yè)務員一萬塊錢，業(yè)務員轉(zhuǎn)手給主任七、八千這個樣子?！?/span>
燕莎也觀察到異常：父親手術正值疫情期間，家屬都不能進入病房所在的樓層，而那名基因檢測銷售能進，并且他還有科室每一名醫(yī)生的聯(lián)系方式。
不同于醫(yī)藥代表按月“統(tǒng)方”，基因檢測行業(yè)都是“日結”。頂尖三甲醫(yī)院的呼吸科主任輕輕松松一天過萬，這還沒包括藥品返點。
對于臨床試驗中的PI(Principal Investigator, 學術帶頭人)或是腫瘤臨床KOL(Key Opinion Leader, 關鍵意見領袖)，有些基因檢測公司還會贈送股份，由他人代持。吳軍就曾是好幾位大咖的“白手套”。不過，一些頭部企業(yè)標的巨大，股權結構也比較復雜，目前已基本放棄了這樣的做法。中小型公司依然熱衷于這種操作，甚至跨省尋找“合作”的專家。
除了極力推薦患者做多基因的大panel檢測，基因檢測公司在樣本上玩出了很多花樣。同一病灶的多個樣本重復計費是“小case”，沒發(fā)現(xiàn)病灶的手術切除組織也會被送檢。一家第三方平臺公司的首席專家透露，曾收到過根本不含腫瘤組織的樣本，這會極大地影響報告的解讀：檢測出的陰性結果到底意味著沒有病灶、還是沒有突變？相應的臨床方案會迥然不同。
當年還有家不知天高地厚的小公司，號稱僅憑10毫升胸水就可以做基因測序。而精準醫(yī)療知名企業(yè)思路迪的操作規(guī)范是：樣本至少要有500毫升胸水再加上沉積渣。
吳軍曾看過一位患者的基因檢測報告，查出來一大堆驅(qū)動基因突變，稍作回顧性分析就可判斷：果真如此，他應該早就病逝了！明眼人一望而知：這些檢測報告都是配合用藥的——如果檢測結果都是真實數(shù)據(jù)，疾病發(fā)生率就得改寫。
其實，基因檢測公司的原始生信圖譜才是真實紀錄。原始生信數(shù)據(jù)以及檢測結果分析、出具報告、報告解讀等環(huán)節(jié)，分別經(jīng)多人之手，一般難以全部篡改，用這些信息相互校驗，就能發(fā)現(xiàn)問題。但普通患者、乃至部分醫(yī)生并不知曉個中奧妙，根本不會想到調(diào)閱這些紀錄。
大多數(shù)實體瘤廣譜檢測獲益有限
Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，我國腫瘤基因檢測滲透率遠低于歐美；以新發(fā)病人估算，中國市場滲透率約為 10.6%，而美國則高達 36.1%。
據(jù)其測算，中國抗腫瘤藥物市場和腫瘤高通量基因檢測市場都在以兩位數(shù)的年復合增長率蓬勃發(fā)展，預計2025 年的市場規(guī)模分別為4,162 億元和149億元，到2030年，將分別增長到 6,831 億元和 491 億元。目前國家醫(yī)保局正在考慮把腫瘤基因檢測項目納入集采和醫(yī)保，料將助長這一勢頭。
但歐洲腫瘤內(nèi)科學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)認為，由于基因組醫(yī)學領域迅速發(fā)展，大panel高通量測序超出了目前的常規(guī)治療需求，因為大部分檢測僅只有少部分藥物匹配?！俺齆SCLC外，大多數(shù)實體瘤進行廣譜檢測(broad NGS testing)獲益有限，不具成本效益(not cost effective)?！?/span>
該學會今年公布了一份有關基因檢測在腫瘤學臨床應用中的詳細建議，稱”沒有證據(jù)表明多基因大panel的高通量檢測與改善患者治療結果相關，若需進行檢測，建議使用小panel?！?/span>
一位不愿意透露姓名的三甲醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師指出，腫瘤具有異質(zhì)性，其檢測、診斷和治療也是如此。比如乳腺癌、肺癌、腸癌這幾個常見癌種，國內(nèi)外的診斷和治療水平都很高，也有嚴格的診療規(guī)范，需要做哪些基因檢測沒有爭議，小panel就足夠。
而食管癌、胃癌、肝癌這幾個消化系統(tǒng)的典型癌種，因為國外發(fā)病率低，數(shù)據(jù)太少，國外指南一般不做常規(guī)推薦。國內(nèi)除了胃癌有一定推薦外，食管癌和肝癌也缺乏相關循證醫(yī)學證據(jù)，哪怕是小panel的基因檢測也要謹慎考慮?！案伟┑呐R床診療指南中，都沒說必須要有病理診斷，怎么做基因檢測？”
然而吳軍經(jīng)手的病例中，做基因檢測的肝癌患者大有人在。一位20多年的乙肝患者，肝硬化術后復發(fā)，收治他的是一家非常有名的?？铺厣t(yī)院，推薦他做了價值2萬元的多基因檢測套餐。腫瘤細胞不夠就反復穿刺取樣，后來又換用血液樣本，檢測結果仍然全陰性。吳軍印象很深：這個人最終宣告不治，“家屬花2000元拉回去了?！?/span>
“在中國看病，不得不考慮病人的經(jīng)濟實力”，上述腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師說，不僅要看他能否負擔基因檢測的費用，還要考慮如果檢測出陽性突變，他能不能用得起靶向藥物——否則，基因檢測就沒有必要做了。
該主任醫(yī)師介紹，對于晚期腸癌brafV600E突變的精準治療，需要用到兩種靶向藥物，其中一種未被納入醫(yī)保，價格昂貴，一個月的花費要2萬多。目前他手頭有七八位這樣的病人，因為用不起靶向藥，無奈選擇了效果并不好的替代方案。
總結自己多年腫瘤治療臨床實踐，他的建議是：規(guī)定動作不走樣，自選動作個體化，有靶打靶，無靶免化（免疫治療聯(lián)合化療）。
如ESMO公布的那份建議所言，樣本的質(zhì)控、檢測方法驗證、對不同數(shù)據(jù)庫的理解和應用等，多重因素都會影響基因檢測的結果。但目前還沒有臨床公認的基因檢測指導規(guī)范。華中地區(qū)一家三甲醫(yī)院的腫瘤科副主任認為，未來如果腫瘤基因檢測項目進入醫(yī)保，將促進這類項目“進院”，有利于院方統(tǒng)一管理和規(guī)范。
（燕莎、吳軍為化名）
習翔宇｜撰稿
