上期推送中，我們回顧2018年癡呆領域?qū)λ幬锱R床試驗、液體生物標志物及腦影像的成果，本期將從2018年認知障礙診斷標準、遺傳及免疫領域為大家介紹！
診斷：
2018年，專家們在AD的診斷上提出側重于基于生物學，而不是癥狀。在新的生物標志物發(fā)展的背景下，由美國國際衰老研究所(National Institute on Aging)和阿爾茨海默病協(xié)會(Alzheimer s Association)聯(lián)合組建的委員會于2018年提出了一種新的AD診斷分類—ATN模式，旨在從生物標志物領域?qū)?/span>AD進行生物學定義。AT(N)框架不強調(diào)患者是否存在癥狀，在有淀粉樣斑塊(A)和神經(jīng)纖維纏結(T)的生物標志物證據(jù)時可以作出AD診斷。另外，神經(jīng)退行性變的程度(N)有助于疾病的分期。其中NfL已經(jīng)成為AT(N)中N的有力競爭者。
關于這種生物學上的定義其實持續(xù)在轉變，這種轉變始于2007年，并于2012年因NIA/AA尸檢診斷標準被更新為只關注神經(jīng)病理學，而不管患者是否出現(xiàn)AD的癥狀。目前AD的診斷已經(jīng)不再基于認知變化(如記憶喪失、思維混亂或癡呆)的綜合征以及臨床診斷。
2018年診斷框架委員會(diagnostic framework committee)還概述了一種基于癥狀的AD分期方案，并且與生物標志物相并行。從認知正常到嚴重癡呆共分為六個階段。研究人員正在縱向研究探索這個新的框架，早期跡象表明，當?shù)矸蹣拥鞍住?/span>tau蛋白和神經(jīng)退行性變的生物標志物聯(lián)合使用時，能夠很好地預測一個AD患者的進展。并且，在此過程中，科學家們改進了該領域常見的生物標志物分級圖，并使用新的標志物對其進行修正，如sTrem2、NfL、顆粒蛋白前體和YKL-40等。因此，該領域迫切需要更好的認知測量措施來定義臨床分期，尤其是在認知障礙早期階段。
另外，FDA也加入了這一集體行動，將AD研究置于生物學的基礎之上。在2018年3月，FDA發(fā)布了有關癡呆前期臨床試驗的新指南。分為三個階段：第一階段只有生物標志物異常；在第二階段出現(xiàn)細微的認知障礙；第三階段，出現(xiàn)功能缺陷。FDA表示將來可能考慮僅僅根據(jù)臨床前疾病的神經(jīng)心理測試分數(shù)來批準藥物。
疾病早期階段的試驗需要臨床前期的人群，并且他們的遺傳風險和生物標志物狀態(tài)是已知的，這對該領域來說是一個巨大的挑戰(zhàn)。2018年全球各大組織都在各自的國家為trial-ready cohorts (TRCs)做準備。例如，歐洲預防阿爾茨海默氏癥(EPAD-TRC)和美國臨床前/癥狀前阿爾茨海默病(TRC-PAD)希望建立長期的試驗平臺。兩家公司的開始的都很緩慢。截至2018年10月，EPAD-TRC已經(jīng)招募了1111名志愿者，遠遠低于最初設定的6000名志愿者的目標。到目前為止，TRC-PAD已經(jīng)招募了計劃5萬人中的7400人參與在線研究；2019年將開始進行現(xiàn)場檢查。
2018年10月，NIA發(fā)布了一份國家戰(zhàn)略文件，旨在提高少數(shù)族裔在癡呆研究中的代表性。此外，利益攸關方還聚集在一起，專門討論如何最好地促進美國黑人參與老年癡呆癥研究。與拉美裔美國人一樣，非裔美國人患癡呆癥的比例很高，但在觀察研究和臨床試驗中，這一比例偏低。
顆粒前體蛋白：在這張ADAD分期圖中，CSF中的顆粒前體蛋白大約在突變攜帶者發(fā)生癡呆前10年緩慢上升。[Courtesy of Suárez-Calvet etal., 2018.]
基因：
2018年，研究人員加大了對全基因組關聯(lián)研究(GWAS)的投入，以發(fā)現(xiàn)其他的與AD風險相關的基因多態(tài)性。一些研究讓更多的參與者參與到經(jīng)典的GWAS中，而另一些研究則使用了一種被稱為GWAX的技術，將患有AD的人的家庭成員計算在案例中。到2018年，總共發(fā)現(xiàn)了13個新的風險位點，AD常見的風險位點總數(shù)超過30個。研究人員通過將GWAS的研究成果(其中許多位于基因組的非編碼區(qū)域)與附近的基因聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)這些基因可能在功能上造成風險。例如，利用技術捕捉調(diào)控GWAS的相關基因與特定基因聯(lián)系起來的增強子，發(fā)現(xiàn)在一些案例中，該基因不是最接近多態(tài)性的基因。研究人員還從大腦中不同類型的細胞中提取細胞核以確定這種調(diào)節(jié)在哪里發(fā)揮作用，發(fā)現(xiàn)通常是在小膠質(zhì)細胞中。
另外，在尋找具有強烈影響的罕見變異的過程中，基因?qū)W家對整個外顯子進行測序，并在8月份公布了迄今為止最大的WES分析結果。在阿爾茨海默病測序項目中，研究人員對20,000個外顯子進行了排序，但只找到了兩個結果，一個在鋅指蛋白中，另一個在轉錄因子中。
并且，鼠轉錄組學還發(fā)現(xiàn)RNA-Seq能夠測量小膠質(zhì)細胞對淀粉樣蛋白斑塊形成時的表達變化。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個小膠質(zhì)細胞基因網(wǎng)絡，其中包括5個潛在的AD的新的致病基因。他們在人類的同源基因位于與AD相關的單核苷酸多態(tài)性附近。研究人員希望轉錄組學與網(wǎng)絡分析相結合將來能確定疾病的途徑。
免疫系統(tǒng)：
對小膠質(zhì)細胞的研究熱點早在2018年之前就開始升溫，當時AD風險變異不斷出現(xiàn)在小膠質(zhì)細胞基因附近，尤其是受體TREM2。2018年科學家們加深了對TREM2如何保護大腦的理解，也擴展認識了小膠質(zhì)細胞亞型的動態(tài)性和多樣性。研究人員報道，Aβ和TREM2結合，會激活小膠質(zhì)細胞，促進肽降解的信號級聯(lián)反應。TREM2使小膠質(zhì)細胞炎癥減輕，吞噬細胞增多，減少了小鼠淀粉樣蛋白。如果沒有TREM2，Aβ斑塊的形成會更容易且斑塊更大。
另外，研究人員還將注意力集中在TREM2的R47H變異上，這種變異可以使AD的風險增加三倍。被γ-secretase剪切的可溶性TREM2片段，依附于斑塊和神經(jīng)元，而可溶性R47H變體則很困難。人體內(nèi)缺失的R47H被證明對老鼠有深遠的影響，它只破壞小鼠基因的剪接，完全抑制其表達，這意味著表達R47H TREM2在小鼠中更容易出現(xiàn)。
為了了解基因變異如何影響小膠質(zhì)細胞功能，研究人員在2018年采用了單細胞轉錄組學和蛋白質(zhì)組學來開始描述小膠質(zhì)細胞亞型。一項跨小鼠年齡段的近8萬個小膠質(zhì)細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，至少有9種不同的亞型在發(fā)育、衰老或受傷后會出現(xiàn)衰退。人類小膠質(zhì)細胞也在做類似的工作。為了避免死后組織混淆，研究人對新鮮的尸檢或活檢樣本進行單細胞分析。盡管樣本很小，無法將表型與疾病聯(lián)系起來，但這一研究發(fā)現(xiàn)了14個具有獨特基因表達譜的亞群。一些亞型含有與Aβ，tau，α-synuclein有關的基因，所有的小膠質(zhì)細胞類型都表達TSPO，提示該受體的PET配體可能不能區(qū)分亞型。另外，一項蛋白質(zhì)組學研究確定了人類大腦不同區(qū)域的四種小膠質(zhì)細胞亞型。雖然該領域在星形膠質(zhì)細胞的特征研究方面還遠遠落后，但他們似乎也改變了轉錄組，采用致病性A1表型作為小鼠的年齡。此外，科學家們還發(fā)現(xiàn)了一些秘密通道，將顱骨中的骨髓與實質(zhì)直接連接起來。這些緊密的通道為包括中性粒細胞在內(nèi)的骨髓細胞進入皮質(zhì)應對損傷提供了一條快速通道。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了該領域的主流觀點，即侵入大腦的骨髓源性細胞來自血液，血液攜帶從身體其他所有骨髓中釋放的細胞。
TREM2重塑小膠質(zhì)細胞：在AD小鼠中(上圖)，斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞(紅色)似變形蟲樣，并且高表達Iba1(綠色)。當TREM2水平高(下圖)時，小膠質(zhì)細胞進程較長，Iba1表達較少。.[Courtesy of Neuron, Lee et al.]
下期推送中，我們將為大家?guī)?018年認知障礙相關的病毒和蛋白毒性、睡眠以及AD基金的成果~敬請期待！
若家族中有2名以上癡呆患者，則他們可能罹患家族性阿爾茨海默病（FAD）。
