癌性惡病質(zhì)治療
癌性惡病質(zhì)是一種復(fù)雜的綜合征：其主要特征是厭食、組織消耗、體重減輕，并伴有肌肉和脂肪組織的減少、功能狀態(tài)差。由代謝異常、宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子、體循環(huán)中腫瘤產(chǎn)生分解代謝因子、攝食減少等因素引起。
孕激素類藥物被認(rèn)為是目前治療惡病質(zhì)最有效、最安全的藥物，惡病質(zhì)的一線治療藥物為合成孕激素類藥物，如甲地孕酮和甲羥孕酮，也可合用抗氧化劑與化療方法。沙利度胺、褪黑激素主要作用于細(xì)胞因子的釋放，也已被臨床接受。
發(fā)病機(jī)制
癌性惡病質(zhì)是惡性腫瘤患者主要死因，致死率約80%。發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，尚不十分清楚，估計與下列諸多因素有關(guān)：
代謝異常：惡病質(zhì)患者體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)及脂類代謝異常，能量代謝改變。糖代謝異常主要表現(xiàn)在胰島素抵抗增強(qiáng)，引起葡萄糖合成、糖異生和葡萄糖乳酸循環(huán)活性增加，葡萄糖耐量下降。蛋白質(zhì)異常包括蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)、肌肉分解代謝、肝臟和腫瘤蛋白質(zhì)合成增加，肌肉蛋白合成下降。脂代謝異常為脂質(zhì)動員增加、脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低、甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低、靜脈甘油水平升高血漿甘油清除下降。
致炎細(xì)胞因子：腫瘤本身產(chǎn)生的循環(huán)因子或宿主免疫系統(tǒng)，如淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在應(yīng)答腫瘤過程中，釋放的細(xì)胞因子可能是惡病質(zhì)病因之—。例如，白介素1、6，腫瘤壞死因子α，干擾素α、γ等諸多致炎細(xì)胞因子都與惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)理有牽連。白介素1和腫瘤壞死因子是宿主對炎癥應(yīng)答的介質(zhì)。惡性腫瘤患者血清腫瘤壞死因子α、白介素2、干擾素γ水平非常高，并與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。
體循環(huán)腫瘤衍生分解代謝因子：循環(huán)因子如脂質(zhì)和蛋白動員因子在惡病質(zhì)進(jìn)展中也有作用。這些腫瘤衍生的分解代謝因子直接作用于脂肪組織和骨骼肌，但不影響攝食。
全身炎癥反應(yīng)：腫瘤長期、低度誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)激活，與發(fā)生重大創(chuàng)傷和膿毒性休克后急性期反應(yīng)多種特征相似：細(xì)胞因子生成加快，兒茶酚胺、皮質(zhì)激素和胰高血糖素水平升高，外周氨基酸動員和肝氨基酸攝入增加，肝糖原異生和急性期蛋白生成增加，游離脂肪酸動員增強(qiáng)等，釋放一系列肝細(xì)胞衍生血漿蛋白，包括C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、補(bǔ)體因子B和C3。白介素1、6和腫瘤壞死因子α是肝臟急性期蛋白誘導(dǎo)主要介質(zhì)。
進(jìn)食量減少：上述致炎細(xì)胞因子抑制食欲。腫瘤也向循環(huán)系統(tǒng)釋放引起厭食物質(zhì)，或其本身誘導(dǎo)患者代謝異常致使宿主組織釋放這類物質(zhì)。癌癥患者因色氨酸水平改變，致腦內(nèi)5-羥色胺合成增強(qiáng)，5-羥色胺抑制食欲。血乳酸和脂肪酸水平升高刺激5-羥色胺能和兒茶酚胺能神經(jīng)元，進(jìn)而促通向下丘腦抑制性傳入。
瘦素和神經(jīng)肽的作用：致炎細(xì)胞因子具有模擬瘦素過度負(fù)反饋信號干擾下丘腦。這是通過致厭食神經(jīng)肽，如5-羥色胺和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的連續(xù)刺激，以及由阿片樣肽、促生長激素神經(jīng)肽、黑素濃集激素、食欲素和刺鼠相關(guān)肽組成的神經(jīng)肽Y開胃網(wǎng)絡(luò)抑制所致。
藥物治療
孕激素類藥物：最早用于治療惡病質(zhì)藥物，為目前惡病質(zhì)一線用藥，主要使用甲地孕酮和甲羥孕酮。作用機(jī)制與糖皮質(zhì)激素活性有關(guān)，可通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)肽Y刺激食欲，部分通過下調(diào)致炎細(xì)胞因子合成和釋放?？稍黾芋w重、刺激食欲，具劑量相關(guān)性。甲地孕酮的口服劑量為每日160～1600mg，最佳劑量為每日480～800mg，考慮不良反應(yīng)，推薦起始劑量每日160mg，根據(jù)臨床反應(yīng)增加用藥劑量，部分患者用量可達(dá)每日320mg，極少數(shù)患者需要使用每日480mg。甲羥孕酮使用劑量為每日300～4000mg，推薦劑量為口服每日1000mg。兩種藥物不良反應(yīng)有，增加血管栓塞、外周水腫、突破性出血、高血糖、柯興綜合征發(fā)生危險，但因不良反應(yīng)停藥者極少。
腎上腺皮質(zhì)激素類藥物：包括地塞米松、潑尼松龍和甲潑尼龍可對厭食等癥狀產(chǎn)生短暫即幾周的作用，未見影響體重。減輕體質(zhì)衰弱、治療疼痛。抑制前列腺素活性及白介素1和腫瘤壞死因子產(chǎn)生；由于其不良反應(yīng)，僅用于晚期癌癥患者。推薦劑量為每公斤體重1mg以下潑尼松。
抗致炎細(xì)胞因子：致炎細(xì)胞因子惡病質(zhì)病理中起主要作用。己酮可可堿為甲基黃嘌呤衍生物，抑制磷酸二酯酶，故具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，顯著降低惡性腫瘤患者腫瘤壞死因子α水平。沙利度胺也可抑制腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，其使用劑量為一日200～400mg，明顯降低腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生并增加體重。
ω-3脂肪酸：臨床前及臨床研究均證實(shí)，補(bǔ)充ω-3脂肪酸可抑制惡性腫瘤荷瘤機(jī)體的白介素1和腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，明顯降低血清白介素1、6，腫瘤壞死因子α和干擾素γ水平，抑制體重降低甚至明顯增加體重。同時還發(fā)現(xiàn)，顯著減少急性期蛋白產(chǎn)生，和通過抑制白介素6的產(chǎn)生而減少了C反應(yīng)蛋白。機(jī)制：1）抑制促炎促增殖物質(zhì)合成：ω-3 PUFA可抑制促炎因子的產(chǎn)生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促進(jìn)細(xì)胞增殖作用，可通過抑制NF-κB來減少COX-2的表達(dá)，還減少了由NF-κB誘導(dǎo)產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子對腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用。2）調(diào)節(jié)癌基因的表達(dá)來抑制腫瘤細(xì)胞生長：ω-3 脂肪酸可通過降低腫瘤轉(zhuǎn)錄因子ras和AP1的活性，影響基因表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。3）修復(fù)程序性細(xì)胞凋亡：ω-3 脂肪酸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制包括改變細(xì)胞生物膜的特性，啟動脂質(zhì)過氧化，影響信號傳導(dǎo)途徑，改變基因蛋白的改變，和阻滯細(xì)胞周期等，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。ω-3 PUFA修復(fù)細(xì)胞功能性凋亡是通過下調(diào)NF-κB，然后依次下調(diào)COX2的表達(dá)和Bcl-2家族基因的表達(dá)。4）抑制腫瘤血管生成：ω-3 PUFA可通過改變前列腺素產(chǎn)物和抑制蛋白激酶C來實(shí)現(xiàn)對腫瘤新生血管形成的抑制作用；5）介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化：已有研究表明ω-3 PUFA能引起乳癌細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)，二十碳五烯酸可以干擾PIF對NF-kB的激活和蛋白降解，從而逆轉(zhuǎn)骨骼肌的消耗。
藥物治療進(jìn)展
褪黑激素：臨床研究顯示，褪黑激素可明顯減緩轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者的體重降低，其可能通過降低循環(huán)中的腫瘤壞死因子水平而發(fā)揮作用。
β受體激動劑：研究最多的是克侖特羅。用沙丁胺醇、沙美特羅和克侖特羅治療腫瘤動物，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物對骨骼肌質(zhì)量有肯定的作用，但對腫瘤生長或食物攝入無影響。β2-腎上腺素能受體激動劑clenbuterol和Formoterol均能降低泛素基因的表達(dá)，能抑制泛素－蛋白分解系統(tǒng)的過分激活，從而緩解惡液質(zhì)狀態(tài)的肌肉分解，其中Formoterol還能減少肌肉細(xì)胞的凋亡。
同化代謝劑：可保持或改善瘦體重，包括生長激素、胰島素樣生長因子、睪酮、二氫睪酮和睪酮類似物。目前研究較多的是生長激素和胰島素樣生長因子。臨床研究發(fā)現(xiàn)，生長激素對蛋白質(zhì)合成主要為同化代謝作用，是由肝臟產(chǎn)生的胰島素樣生長因子1所介導(dǎo)。睪酮衍生物，具有比睪酮更強(qiáng)的同化代謝作用而雄激素活性較弱。在其他消耗性疾病中，同化代謝激素類藥物對體重、肌肉質(zhì)量和體能有益，但目前還未正式在癌癥患者中開展這方面的研究。
抗氧劑：氧化應(yīng)激是引起惡病質(zhì)的一個原因，同時又可因惡病質(zhì)而加劇氧化應(yīng)激。其可由過多的反應(yīng)性氧和上述致炎細(xì)胞因子促進(jìn)。α硫辛酸對氧化應(yīng)激相關(guān)疾病有積極作用，引起細(xì)胞中減少谷胱甘肽大量增加，并使谷胱甘肽嚴(yán)重不足細(xì)胞恢復(fù)正常。N乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽合成的另一種前體，可作用于氧化還原平衡，并能通過升高已減少的谷胱甘肽水平而明顯改善抗氧劑電勢。α硫辛酸劑量為每日400mg，N乙酰半胱氨酸為每日1800mg，至少用藥6個月。
營養(yǎng)支持
腫瘤病人營養(yǎng)支持目的在于維持營養(yǎng)和功能狀況,耐受各種抗腫瘤治療,預(yù)防或延緩癌性惡病質(zhì)發(fā)生;對于胃腸道功能嚴(yán)重受損的病人,將是維持生命唯一方法。腸道功能存在,腸內(nèi)營養(yǎng)支持效果最好,且易于在家庭開展,可維護(hù)腸黏膜屏障功能。放化療致胃腸道功能受損、短腸或不完全性腸梗阻,同樣是腸內(nèi)營養(yǎng)適應(yīng)證。腸外營養(yǎng)支持腫瘤病人應(yīng)用廣泛,發(fā)癥較多，在某些特定情況下使用有效。如在嚴(yán)重營養(yǎng)不良合并消化道功能不全的病人接受抗腫瘤治療時給予,可減少并發(fā)癥。
小結(jié)
尚無逆轉(zhuǎn)腫瘤惡病質(zhì)特效藥，最好方法是減少腫瘤負(fù)荷。食欲刺激劑、代謝調(diào)節(jié)劑、營養(yǎng)支持治療方法暫時維持脂肪儲備，不能有效保持機(jī)體瘦組織群含量，短期體重增加只是水潴留所致，無法提高患者生存時間。在腫瘤持續(xù)存在狀況下阻斷癌性惡病質(zhì)進(jìn)展難度較大。
評論摘要
癌癥的病因一直是一個謎，實(shí)質(zhì)上癌是一種潛生體，是對惡性炎癥的一種適應(yīng)性變化，主旨在于隔離炎癥損傷因子，避免造成更大的傷害。這種變化在生物界普遍存在，如細(xì)菌潛生體的方式有助于其種系的穩(wěn)定，還有如包涵體和老繭等病理結(jié)構(gòu)，其產(chǎn)生過程和生物學(xué)功能都基本差不多，所以從某種意義上講癌細(xì)胞類似于包涵體和老繭一樣對身體是有益的。癌癥是IV-型超敏反應(yīng)的次生性疾病，破解了炎癥與癌癥關(guān)系之謎，明確指出癌癥患者是某種癌癥過敏性體質(zhì)，且細(xì)胞免疫功能低下，無法清除癌癥致病毒素，才誘發(fā)癌癥。當(dāng)炎癥反應(yīng)清除毒素后，癌細(xì)胞就會像老繭和包涵體一樣出現(xiàn)程序性凋亡，所以治療癌癥的方向應(yīng)該是如何通過提高細(xì)胞免疫功能，清除癌癥毒素，促進(jìn)IV-型超敏反應(yīng)完成，而不是如何殺死癌細(xì)胞。
中醫(yī)認(rèn)為，癌癥是經(jīng)絡(luò)淤堵造成的，只要解決了經(jīng)絡(luò)淤堵問題，癌癥就可治愈。癌癥并不是像西醫(yī)所說的那么恐怖。
