來源：郭藝芳新浪微博 作者：河北省人民醫(yī)院 郭藝芳
在2015年EASD年會期間，揭曉了舉世矚目的降糖治療試驗(yàn)EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果。
該研究顯示，與安慰劑治療組相比，伴心血管疾病的糖尿病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑恩格列凈治療可以顯著降低主要復(fù)合心血管終點(diǎn)發(fā)生率以及全因死亡率。心血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，降低心血管事件風(fēng)險始終是糖尿病綜合管理的核心策略。但多年以來，先后結(jié)束的多項(xiàng)降糖治療試驗(yàn)均未能證實(shí)通過降低血糖水平能夠有效改善糖尿病患者大血管預(yù)后。EMPA-REG OUTCOME研究首次打破這一僵局，因而具有劃時代意義。
該研究采用隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照設(shè)計(jì)，共納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例隨機(jī)分為恩格列凈（10mg，QD）、恩格列凈（25mg，QD）或安慰劑治療組。主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位數(shù)隨訪時間為3.1年。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，4687例恩格列凈治療組患者中共發(fā)生490次主要終點(diǎn)事件，2333例安慰劑組患者中共發(fā)生282次主要終點(diǎn)事件（10.6％對12.1%，p=0.04），任何原因死亡率分別為5.7％與8.3%（p＜0.001），心血管死亡率分別為3.7％與5.9%（p＜0.001）。與安慰劑組相比，恩格列凈治療組患者中包括糖尿病酮癥和骨折在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件風(fēng)險無顯著增高。正如前期研究所見，恩格列凈組患者泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率明顯增高（6.4％對1%，p＜0.001）。
本研究表明，具有心血管事件高風(fēng)險的2型糖尿病患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療可使心血管死亡的相對風(fēng)險降低38%，任何原因死亡的相對風(fēng)險降低32%。換言之，每39例2型糖尿病患者應(yīng)用恩格列凈治療3年，即可減少一次死亡事件的發(fā)生。這一獲益幅度是很顯著的。各組患者終點(diǎn)事件曲線在治療3個月時就開始分離，提示應(yīng)用恩格列凈治療較短時間即可出現(xiàn)臨床硬終點(diǎn)獲益。值得注意的是，恩格列凈與安慰劑組患者發(fā)生心肌梗死或卒中的風(fēng)險無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，因此恩格列凈降低總死亡率和心血管死亡率的機(jī)制尚待進(jìn)一步分析。
本研究中，恩格列凈組患者因心衰住院發(fā)生率顯著降低（2.7％對4.1%，p=0.002），其相對風(fēng)險降低約35%；此外，恩格列凈還可輕度降低血壓與體重，這均可能構(gòu)成其復(fù)合終點(diǎn)獲益的部分原因。由于恩格列凈與安慰劑組患者糖化血紅蛋白的差異僅約0.4%，且其主要終點(diǎn)獲益自治療3個月后即開始顯現(xiàn)，因此其全因死亡率的差異不能完全由降糖作用解釋。
近年來，各國頒布的2型糖尿病防治指南均推薦將二甲雙胍作為多數(shù)患者的一線治療。EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果或許將會對降糖藥物治療格局產(chǎn)生重要影響，對二甲雙胍的傳統(tǒng)地位產(chǎn)生沖擊，并可能對將來的指南修訂產(chǎn)生重大影響。當(dāng)然，此類藥物能否完全取代二甲雙胍成為多數(shù)2型糖尿病患者的首選降糖藥物，尚需更多關(guān)于SGLT-2抑制劑的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)論證。此外，價格因素也會對其廣泛臨床應(yīng)用產(chǎn)生重要影響。與現(xiàn)有各類降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑的治療費(fèi)用顯著增高，這必將成為其推廣應(yīng)用的瓶頸。
無論如何，EMPA-REG OUTCOME研究均會作為UKPDS研究以來最具劃時代意義的降糖治療試驗(yàn)。
恩格列凈是數(shù)十年來第一種被隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證實(shí)可以改善臨床硬終點(diǎn)預(yù)后的藥物，因而引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。在解讀該研究時，有以下幾方面問題需要注意：
1．降糖藥物獲益≠降糖獲益：EMPA-REG OUTCOME研究并非一項(xiàng)降糖試驗(yàn)，其研究目的不是探討降低血糖對受試者臨床預(yù)后的影響。代表性的降糖治療試驗(yàn)包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。這些研究首先為兩組受試者設(shè)定不同的降糖目標(biāo)值，并采取各種可行的措施使受試者血糖達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)。通過這種研究方法，可以探討不同的血糖水平或降糖治療強(qiáng)度對心血管終點(diǎn)事件的影響。代表性的降糖藥物試驗(yàn)包括近年來先后結(jié)束的EXAMINE、SAVOR、TECOS、ELIXA等。這些研究首先為兩組受試者設(shè)定相同的血糖控制目標(biāo)（基于現(xiàn)行指南要求），并采取各種可行的措施使各研究組患者血糖達(dá)標(biāo)。在血糖控制水平相似的情況下，更能夠反映出特定降糖藥物對心血管終點(diǎn)事件的影響。EMPA-REG OUTCOME研究是一項(xiàng)降糖藥物試驗(yàn)，旨在觀察與常規(guī)治療相比，應(yīng)用恩格列凈治療對2型糖尿病患者的影響。本研究中恩格列凈組受試者所出現(xiàn)的全因死亡率和心血管死亡率差異所反映的是特定藥物（即恩格列凈）的作用，而非血糖降低對終點(diǎn)事件的影響。
2．恩格列凈組與安慰劑組所存在的血糖差異不能解釋終點(diǎn)事件差異：為避免3組受試者之間血糖水平差異為解讀研究結(jié)果帶來干擾，研究組織者鼓勵各中心醫(yī)生根據(jù)當(dāng)?shù)刂改弦蠓e極調(diào)整治療方案使血糖達(dá)標(biāo)。然而在整個研究期內(nèi)，恩格列凈組患者的血糖水平均低于安慰劑組：治療12周時，恩格列凈10mg與25mg組受試者HbA1C水平分別比安慰劑組降低0.54％與0.60%；至第206周，其HbA1C差異分別為0.24％與0.36％。盡管研究設(shè)計(jì)者不希望各組受試者出現(xiàn)明顯的血糖水平差異，但在多中心大型臨床試驗(yàn)中，這種小幅度的血糖水平差異是難以避免的。在本研究中，恩格列凈組與安慰劑組死亡率的差異在研究開始3個月后就已經(jīng)出現(xiàn)，如此早期的獲益顯然不可能由血糖降低而實(shí)現(xiàn)。因此，各組終點(diǎn)事件的差異只能由降糖藥物即恩格列凈本身的作用來解釋。
3．恩格列凈獲益的機(jī)制尚待深入探討：EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果顯示，恩格列凈治療組（含10mg劑量組與25mg劑量組）與安慰劑組任何原因死亡率分別為5.7％與8.3%（p＜0.001），心血管死亡率分別為3.7％與5.9%（p＜0.001），即恩格列凈組發(fā)生全因死亡與心血管死亡的風(fēng)險顯著低于安慰劑組。然而，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組受試者之間導(dǎo)致心臟性死亡的主要疾?。葱募」Ｋ篮妥渲校┑陌l(fā)生率與死亡率并無顯著差別，因不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈血運(yùn)重建住院率也無顯著差異。這就意味著，各研究組之間心血管死亡率的差異并非來自于心肌梗死和卒中，而是來自于其他原因。這一結(jié)果值得更多分析。
4．血壓差異不足以解釋組間死亡率差異：此前的研究顯示，SGLT-2類藥物具有輕微的降壓作用，這一作用在EMPA-REG OUTCOME研究中也得以證實(shí)。本研究中，恩格列凈組患者血壓水平較安慰劑組降低約4/2mmHg。理論上講，這一輕度血壓差異足以產(chǎn)生顯著地終點(diǎn)事件減少。然而，基于大量隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律，血壓降低所表現(xiàn)出的最主要的獲益首先是卒中風(fēng)險的下降。但在本研究中，兩組間致死性和非致死性卒中發(fā)生率并無差異，心肌梗死發(fā)生率亦無差異，因此血壓的輕度下降可能不是恩格列凈獲益的主要機(jī)制。
5．其他獲益機(jī)制：SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制是抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，這將使尿液滲透壓增加，因而具有滲透性利尿作用。這一作用顯然會對心衰患者有利。本研究中恩格列凈受試者因心衰住院率顯著低于安慰劑組，可能正是源于這一機(jī)制。但是這一作用能否解釋兩組之間死亡率的差異，尚不清楚?，F(xiàn)有多種利尿劑雖然能夠有效緩解心衰癥狀，但尚無可靠證據(jù)證實(shí)可降低死亡率。
此外，恩格列凈以及其他SGLT-2抑制劑可能還會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生多種有益影響，例如作者所提及的改善動脈彈性、減少蛋白尿、減輕體重、降低尿酸水平等等，這些作用能否成為恩格列凈減少死亡率的主要機(jī)制仍需要更多研究。從本研究數(shù)據(jù)來看，恩格列凈治療3個月開始既表現(xiàn)出明顯的獲益，似乎也不能由這些原因解釋。
EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果固然令人欣慰，但關(guān)于恩格列凈以及其他SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制仍需更多研究探討。無論如何，這一研究為糖尿病患者帶來了新希望，對于進(jìn)一步完善糖尿病防治策略起到了巨大的推動作用。
