從專家共識看夏枯草如何治療甲狀腺腫大和結節(jié)
【導語】
甲狀腺腫大/結節(jié)類甲狀腺疾病十分常見。古籍記載，傳統(tǒng)中藥夏枯草可用于治療瘰疬、癭瘤、乳癰腫痛等疾病。經(jīng)現(xiàn)代工藝提取濃縮制成的夏枯草口服液，以迷迭香酸為主要有效成分，臨床上廣泛應用于伴發(fā)甲狀腺腫大/甲狀腺結節(jié)類甲狀腺疾病的治療。
目前，夏枯草口服液的臨床應用依然面臨辨證論治不準確、使用療程不恰當?shù)葐栴}。因此，參照國際臨床指南和專家共識方法，采取臨床循證證據(jù)和專家經(jīng)驗相結合的方式形成推薦意見或共識建議，為該藥的臨床使用提供有價值的參照意見。
01
甲狀腺腫大/結節(jié)類甲狀腺疾病
甲狀腺疾病常伴發(fā)甲狀腺腫大，常見疾病有非毒性甲狀腺腫/甲狀腺結節(jié)、橋本甲狀腺炎、Graves病和亞急性甲狀腺炎。
1.1 非毒性甲狀腺腫/甲狀腺結節(jié)
非毒性甲狀腺腫又稱為單純性甲狀腺腫，是由于非炎性或非腫瘤性阻礙甲狀腺激素（TH）合成導致的代償性甲狀腺腫大，患者通常既無甲亢表現(xiàn)也無甲減表現(xiàn)。
碘缺乏是單純性甲狀腺腫主要、但非唯一的致病因素，碘過量、硒缺乏、家族性遺傳、自身免疫、食物和藥物等因素均可能造成單純性甲狀腺腫。甲狀腺結節(jié)是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變，其病因可為炎癥、腫瘤、囊腫等，也可是甲狀腺組織非均勻性增生的結果。
1.2 橋本甲狀腺炎
常伴有甲狀腺腫大和甲狀腺抗體水平升高，其發(fā)病病因主要是遺傳因素、免疫因素和環(huán)境因素等。
1.3 Graves病
是一種伴TH分泌增多的器官特異性自身免疫性疾病，其病因可能包括免疫功能異常、遺傳因素、感染因素等。
1.4 亞急性甲狀腺炎
主要分為亞急性肉芽腫性和亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎兩型。前者的病因不明，一般認為該病起因為病毒感染，多數(shù)患者于上呼吸道感染后緊接著發(fā)病，但病因不能完全以病毒感染解釋，是否有自身免疫異常，尚無定論。而亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎的本質(zhì)為一種自身免疫性甲狀腺炎。
02
夏枯草與甲狀腺疾病
夏枯草性寒，味苦、辛，入肝經(jīng)，具有清火、明目、散結、消腫等作用，用于目赤腫痛、目珠夜痛、頭痛眩暈、瘰疬、癭瘤、乳癰腫痛、甲狀腺腫大、淋巴結核、乳腺增生、高血壓等癥。
鄭慧娟等篩選了治療橋本甲狀腺炎的中醫(yī)藥方劑232條，共212味中藥材，其中使用夏枯草的方劑有128條，用藥頻次在橋本甲狀腺炎相關方劑中位于前列。
03
夏枯草口服液的基礎研究
3.1 物質(zhì)基礎
夏枯草中主要含有三萜苷及三萜苷類、甾體、黃酮及其苷類、有機酸等成分。通過超高效液相色譜-電噴霧-質(zhì)譜聯(lián)用，可從夏枯草口服液中鑒定出迷迭香酸、異迷迭香酸苷、咖啡酸、葡萄糖醛酸、蘋果酸、檸檬酸、原兒茶酸、原兒茶醛和長鏈脂肪酸等11種酚酸類化合物，其中以迷迭香酸為主要成分。
3.2 免疫調(diào)節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛作用
研究表明，使用夏枯草提取液干預實驗性自身免疫性甲狀腺炎（EAT）大鼠，可以降低EAT大鼠的甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平。
夏枯草提取液還可以降低γ干擾素（IFN-γ）和白細胞介素-12（IL-12）水平，降低IFN-γ/IL-4和IL-12/IL-10值，減少Th1上調(diào)及下調(diào)Th1/Th2值，減輕自身免疫性甲狀腺炎。
同時研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草口服液能夠顯著減輕小鼠巴豆油性耳腫脹，對醋酸引起的疼痛有較好的止痛作用。而在對迷迭香酸的研究中也發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸不僅能起到局部抗炎作用，還能顯著性降低炎癥因子水平，起到全身抗炎作用。
3.3 夏枯草口服液的安全性評價
急性毒性實驗顯示，在14天的觀察期內(nèi)動物未見死亡和明顯的中毒癥狀，夏枯草浸膏雌、雄小鼠經(jīng)口急性毒性半數(shù)致死量（LD50）>21.5g/kg。亞慢性毒性實驗也未發(fā)現(xiàn)夏枯草浸膏有明顯的毒性作用和靶器官損傷，最大未觀察到有害作用劑量＞11.73g/kg（相當于夏枯草藥材劑量92.58 g/kg）。
04
夏枯草口服液的臨床研究
4.1 橋本甲狀腺炎
最新研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上口服夏枯草口服液10mL/次、2次/天，治療3個月能顯著降低橋本甲狀腺炎患者血清TPOAb和TgAb 水平，下調(diào)促甲狀腺激素（TSH）水平。同時，夏枯草口服液聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎并甲減的患者3個月，可明顯降低患者血清TPOAb和TgAb水平，療效明顯優(yōu)于單純口服左甲狀腺素鈉片。
4.2 Graves病
臨床研究結果表明，夏枯草口服液與常規(guī)西醫(yī)治療方法（服用甲疏咪唑）聯(lián)合治療Graves病，治療12個月后TRAb水平明顯下降，同時可以明顯減小甲狀腺腫大，改善臨床癥狀，復發(fā)率更低。同樣，使用夏枯草口服液聯(lián)合131I治療Graves病患者6個月，能有效降低患者血清TRAb水平，抑制TgAb和TPOAb 水平升高，優(yōu)于單用131I治療。
我們通過計算機檢索中文學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Medline、Embase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，納入夏枯草口服液治療甲狀腺功能亢進癥的臨床隨機對照試驗（RCT），檢索時限均從建庫至2021年4月30日，運用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。結果共納入8篇RCTs，共計800例患者。Meta分析結果顯示，與常規(guī)西藥治療（對照組）相比，夏枯草口服藥聯(lián)合常規(guī)治療（試驗組）在改善臨床有效率方面更為明顯，并可以有效降低FT3、FT4和TRAb水平，提高TSH水平，縮小甲狀腺體積。
4.3 亞急性甲狀腺炎
夏枯草口服液與激素或抗炎藥聯(lián)用，治療亞急性甲狀腺炎，能夠有效縮短治療時間，減輕癥狀，改善甲狀腺功能指標及炎癥指標，提高治療有效率。
4.4 甲狀腺腫/甲狀腺結節(jié)
研究發(fā)現(xiàn)，與單用優(yōu)甲樂相比，單用夏枯草口服液治療囊性甲狀腺結節(jié)，能縮小腫塊大小，總有效率更高，且無明顯毒副作用。甲狀腺結節(jié)術后患者，在常規(guī)治療基礎上服用夏枯草口服液，能夠很好地穩(wěn)定體內(nèi)甲狀腺素水平，治療效果優(yōu)于常規(guī)治療。
05
不良反應
從夏枯草口服液上市后近5年的不良反應記錄來看，共收集到105例相關不良反應報告，不良反應發(fā)生率為0.0105%，未出現(xiàn)明顯因夏枯草口服液引起的嚴重不良反應其中。不良反應中最為常見的惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，其次是皮膚瘙癢、皮疹或頭暈，而這些不良反應在停藥后均能很快好轉。
06
夏枯草口服液的臨床應用建議
夏枯草口服液臨床治療甲狀腺疾病推薦使用條款和分級詳見下表。
（1）推薦強度：推薦；循證證據(jù)良好，能改善健康結局，利大于弊
推薦條款 | 推薦內(nèi)容 |
推薦1 | 臨床上可以辨證與辨病相結合使用夏枯草口服液治療甲狀腺疾病，辨病使用時，可根據(jù)患者所處疾病狀態(tài)，單用或中西藥聯(lián)合治療 |
推薦2 | Graves病患者可以使用夏枯草口服液與抗甲狀腺素藥物聯(lián)合治療 |
推薦3 | Graves病患者使用131I 治療前后，可使用夏枯草口服液治療 |
推薦4 | 橋本甲狀腺炎患者在甲狀腺功能正常階段及合并甲亢階段，可單用夏枯草口服液進行治療 |
推薦5 | 合并甲減階段，伴發(fā)甲狀腺腫的橋本甲狀腺炎患者，可在化學藥常規(guī)治療基礎上服用夏枯草口服液治療 |
推薦6 | 單純性甲狀腺腫患者可單用夏枯草口服液治療，1個月1個療程 |
推薦7 | 甲狀腺結節(jié)及甲狀腺結節(jié)術后患者可以使用夏枯草口服液治療 |
推薦8 | 單獨使用夏枯草口服液治療亞急性甲狀腺炎，1個月1個療程，推薦使用2~3個療程 |
推薦9 | 夏枯草口服液與化學藥聯(lián)用治療亞急性甲狀腺炎，1支/次，2次/天，4周一個療程，推薦使用1~2個療程 |
（2）推薦強度：推薦；基于專家意見
推薦條款 | 推薦內(nèi)容 |
推薦10 | 糖尿病合并亞急性甲狀腺炎患者可單用夏枯草口服液治療，4周1個療程，推薦使用2~3個療程 |
推薦11 | 中醫(yī)辨證為氣郁痰阻證患者推薦使用夏枯草口服液進行治療 |
推薦12 | 中醫(yī)辨證為痰結血瘀證患者推薦使用夏枯草口服液進行治療 |
推薦13 | 中醫(yī)辨證為肝火旺盛證患者推薦使用夏枯草口服液進行治療 |
推薦14 | 夏枯草口服液不含蔗糖，糖尿病患者可以使用 |
推薦15 | 中醫(yī)辨證為陽虛證候的患者不推薦使用 |
推薦16 | 甲減但不伴有甲狀腺腫大者不推薦使用 |
推薦17 | 脾胃虛弱者不適合長期服用 |
推薦18 | 孕婦或哺乳期婦女慎用 |
（3）推薦強度：不推薦；循證證據(jù)不足/不能改善健康結局/基于專家意見
推薦條款 | 推薦內(nèi)容 |
推薦19 | 甲狀腺功能亢進術后患者，可在醫(yī)生指導下使用夏枯草口服液 |
推薦20 | 橋本甲狀腺炎合并甲狀腺腫大者，當臨床表現(xiàn)出怕冷、腹瀉、嘔吐、水腫癥狀的病人慎用 |
6.1 辨病使用
6.1.1 橋本甲狀腺炎
(1) 甲狀腺功能正常階段及合并甲亢階段，可單用夏枯草口服液1支/次，2次/天，3個月一療程；
(2) 合并甲減階段，伴發(fā)甲狀腺腫大者，可在西醫(yī)治療基礎上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/天，3個月一療程，推薦治療2個療程以上。
6.1.2 Graves病
夏枯草口服液可與抗甲狀腺素藥物或131I聯(lián)用治療Graves病，1支/次，2次/天，推薦服用12~18個月，降低Graves病患者的促甲狀腺素受體抗體。
6.1.3 甲狀腺腫/甲狀腺結節(jié)
(1) 單純性甲狀腺腫患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/天，1個月為療程；
(2) 甲狀腺結節(jié)患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/天，用藥3～6個月，可減小甲狀腺體積和結節(jié)直徑；
(3) 甲狀腺結節(jié)術后患者，可在常規(guī)治療基礎上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/天，推薦使用3個月。
6.1.4 亞急性甲狀腺炎
(1) 夏枯草口服液單用，1支/次，2次/天，1個月為一療程，推薦使用2～3個療程；
(2) 與化學藥聯(lián)用，1支/次，2次/天，4周一個療程，能夠有效縮短治療時間，減輕癥狀，改善甲狀腺功能及炎癥指標，推薦使用1～2個療程；
(3) 糖尿病合并亞急性甲狀腺炎患者，可單用夏枯草口服液，1支/次，2次/天，4周一個療程，推薦使用2～3個療程。
6.2 注意事項
(1) 夏枯草口服液不含蔗糖，糖尿病患者可以使用；
(2) 橋本甲狀腺炎合并甲狀腺腫大者，當臨床表現(xiàn)出怕冷、腹瀉、嘔吐、水腫癥狀時慎用；
(3) 中醫(yī)辨證為陽虛證候的患者，不推薦使用；
(4) 甲減但不伴有甲狀腺腫大者，不推薦使用；
(5) 脾胃虛弱者不適合長期服用；
(6) 孕婦或哺乳期婦女慎用。
作者簡介
張夢杰（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院）
參考文獻
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責編：張麗娜（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院）
