今年6月和9月，國家藥監(jiān)局相繼批準了兩款CAR-T免疫細胞治療的新藥，讓腫瘤免疫療法再次成為大家關(guān)注的熱點。目前，無論是國內(nèi)還是國外的數(shù)據(jù)，都一致表明CAR-T療法在治療血液腫瘤方面展現(xiàn)了非凡的療效，但是實體瘤由于靶點的異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境、免疫細胞的歸巢能力等原因，CAR-T療法還需要進一步的改良。最近2-3年，另一種腫瘤免疫細胞療法，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法憑著在實體腫瘤治療的臨床研究數(shù)據(jù)一次次的靚麗表現(xiàn)引起業(yè)界廣泛關(guān)注。
只要提到免疫細胞治療，特別是TIL，必然會想到美國癌癥研究所Steven A. Rosenberg 教授，他是這個領(lǐng)域的開拓者奠基人，至今活躍在最前沿。如果細胞免疫治療近幾年有諾貝爾獎的話，他當仁不讓。
1. 在當前的腫瘤免疫治療特別是細胞治療熱度持續(xù)升溫的時候，我們理所當然認為腫瘤細胞會被免疫細胞識別。如果時光回到50年前，當年輕的Rosenberg剛剛開始在NCI開始建立自己的實驗室的時候，其實這是個在生物醫(yī)學領(lǐng)域非常有爭議的命題。當時有一個類比， 想利用病人免疫系統(tǒng)來殺死腫瘤， 就像讓右耳朵完好無損的情況下讓免疫系統(tǒng)攻擊病人左耳朵。要回答這個問題涉及幾個方面：第一，免疫系統(tǒng)會利用哪個武器來絞殺腫瘤細胞；第二，這個武器如何精準識別腫瘤細胞；最后就是如何能夠工程化來有效的提升效率降低毒副作用。Rosenberg教授后面50年的科研思路基本圍繞的這三點不斷尋找突破。
Steven A. Rosenberg（NCI）
2. 尋找“武器”。當1985年Rosenberg教授在利用IL-2 治愈第一個病人后，他迅速意識到IL-2激活了一類免疫細胞。那么第一個地方就是在“案發(fā)現(xiàn)場”尋找武器，自然而然的開始在“腫瘤浸潤細胞”中開始了實驗。從1986年動物實驗證明TIL有效到1988年發(fā)表的第一個TIL臨床試驗結(jié)果，20個入組的melanoma病人中，11個有objective regression! 可以說腫瘤細胞治療的偉大時代在那一刻開啟了。
Steven A. Rosenberg 教授和他利用IL-2治愈的第一個melanoma 病人，至今健在。
3. 腫瘤特異抗原：TIL能夠有效殺死腫瘤細胞，同時不攻擊肌體自身。這間接證明了腫瘤抗原的存在。精準的識別腫瘤新抗原可以從根本上增加有效性。二代測序開啟了高通量快速識別新抗原的時代。利用新抗原篩選富集出來的TIL能夠?qū)^大部分實體腫瘤有殺傷效果。精確制導武器的POC完成了！后面就是工業(yè)化轉(zhuǎn)化過程了。
目前正在開發(fā) TIL 療法的兩家美國上市公司：
● Iovance Biotherapeutics, Inc. 是首批專注于開發(fā) TIL 作為療法的生物技術(shù)公司之一，成立于 2007 年，并于 2010 年首次公開募股。 Iovance 率先向行業(yè)、監(jiān)管機構(gòu)和腫瘤學家介紹了 TIL 治療實體瘤的潛力。在過去的 5-6 年里，Iovance 已將黑色素瘤、宮頸癌和頭頸癌的臨床試驗推進到 2 期和 3 期。Iovance 在與 FDA、腫瘤學家和 CRO 在制造 TIL 方面的互動中已經(jīng)完成的基礎(chǔ)工作為其他推出 TIL 產(chǎn)品的公司鋪平了道路。
● Instil Bio, Inc. 成立于2018 年，2021 年首次公開募股。它采用制藥行業(yè)的“快速跟進”模式，建立在Iovance 在TIL 治療方面的成功基礎(chǔ)上。通過收購，Instil Bio 獲得了制造知識產(chǎn)權(quán)和工藝技術(shù)，以及近十年的相關(guān)數(shù)據(jù)。Instil Bio 擁有與 Iovance 類似的臨床管道：他們的黑色素瘤臨床試驗處于第一階段，其他適應癥（非小細胞肺癌、頭頸癌、宮頸癌、皮膚癌）被確定為 IND-enabling。
1.40年磨一劍：
從一開始Rosenberg在黑色素瘤病人中開展IL-2和TIL的臨床研究至今已經(jīng)差不多40年，TIL治療黑色素瘤臨床數(shù)據(jù)非常穩(wěn)定：ORR為38% DCR為80%
正在進行的研究隊列結(jié)果顯示：66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的客觀反應率(ORR)為38%(2例完全反應和23例部分反應)，疾病控制率（DCR）為80%?；颊咂骄邮芰?.3種先前的治療方案，包括抗PD-1阻斷抗體，并且具有較高的基線腫瘤負荷。中位隨訪時間8.8個月時，尚未達到中位DOR(范圍1.4 至19.8 個月)。
2. 多點開花：
近年來，TILs療法在國際上發(fā)表了眾多重磅研究數(shù)據(jù)，距離上市的腳步越來越近。
宮頸癌最新的數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。基于這項優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，2019年FDA授予TIL治療方法為突破性療法，預計近期也將提交上市申請。
骨肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達到33.3%。
卵巢癌的初步數(shù)據(jù)顯示，6例晚期轉(zhuǎn)移性高級別漿液性O(shè)C的患者接受了ipilimumab后進行手術(shù)，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab，結(jié)果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經(jīng)歷了長達12個月的疾病穩(wěn)定期。
除此之外，TILs療法在結(jié)直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力。已經(jīng)開展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發(fā)展，最終將成為人類抗癌的新武器。
3. 大賽道驚艷：非小細胞肺癌
近期，一項重磅研究引起了巨大的轟動，并在8月12日登上了頂級期刊《Nature》。研究顯示，對于PD-1治療沒有響應的臨床上極難治療的晚期肺癌患者，在使用TIL作為細胞療法治療后，竟能讓部分對PD-1抑制劑沒有反應的NSCLC患者獲得長期的緩解，更值得振奮的是，在這項概念驗證臨床試驗中，兩名患者的腫瘤完全消失，并且持續(xù)緩解一年半以上。這意味著使用自身免疫細胞殺滅腫瘤將逐漸成為現(xiàn)實！
16名患者接受治療，在 13 名可評估的患者中, 11名患者在接受治療1個月后出現(xiàn)腫瘤縮小，綜合來看腫瘤的大小縮小了35%。更讓研究人員驚喜的是，竟然有兩位患者達到完全緩解（CR），腫瘤完全消失，并且這種“無癌”狀態(tài)目前已經(jīng)持續(xù)了一年半。
在探索性分析中，我們發(fā)現(xiàn) TIL 治療后檢測到識別多種類型癌癥突變的 T 細胞，并且富含在有反應的患者。在治療后，新抗原反應性 T 細胞克隆在外周血中增加并持續(xù)存在。
目前國內(nèi)，TIL公司大約分兩種類型：一種是偏向于研發(fā)，對腫瘤浸潤性T細胞進行基因組水平改造，使最終獲得細胞在對腫瘤應答和對抗腫瘤微環(huán)境以及淋巴細胞歸巢等方面有所改善；另一種偏向于工藝開發(fā)，能夠大規(guī)模擴增活力狀態(tài)良好的淋巴細胞。
勁風生物技術(shù)公司在于福利教授的帶領(lǐng)下組建了強大的聯(lián)合創(chuàng)始人團隊。 勁風生物技術(shù)公司得到了行業(yè)領(lǐng)域的知名專家認可?？茖W顧問委員會有美國科學院院士，貝勒醫(yī)學院遺傳系系主任Brendan Lee 教授，貝勒醫(yī)學院細胞治療系主任Helen Heslop 教授，醫(yī)學專家陸舜教授。
君賽生物于2019年7月成立于上海，是一家新型實體瘤細胞療法創(chuàng)新企業(yè)，致力于開發(fā)基于腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的實體瘤創(chuàng)新療法與“first-in-class/best-in-class”細胞療法，覆蓋多種復發(fā)難治性腫瘤。
北京卡替醫(yī)療致力于開發(fā)免疫細胞治療、基因治療等生物治療技術(shù)，擁有多種CAR-T、TCR-T等免疫細胞治療技術(shù)，同時與上游公司北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心合作，與其癌癥全景基因測序方案相結(jié)合，聯(lián)手打造靶向腫瘤neoantigen的高通量免疫細胞治療技術(shù)，該技術(shù)理論上可適用于全部癌種，有望將多數(shù)癌癥轉(zhuǎn)化為慢病甚至治愈。
4.沙礫生物
沙礫生物成立于2019年，專注于針對實體瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor InfiltratingLymphocytes, TIL）創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應用，TIL療法是當前實體瘤免疫治療領(lǐng)域最前沿、最具競爭力和產(chǎn)業(yè)化潛力的技術(shù)方向。公司創(chuàng)始團隊來自于高度專業(yè)且經(jīng)驗豐富的海歸博士，目前已與國內(nèi)多家頂級醫(yī)院組成戰(zhàn)略合作伙伴。
