該研究為個體化新抗原疫苗（PPV）對多線治療失敗后的 III/IV 期 NSCLC I 期臨床研究，主要研究終點是可行性和安全性，次要研究終點是 PPV 免疫原性、無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。
圖 1. 新抗原腫瘤疫苗設(shè)計、合成及臨床治療流程
1.安全性良好
該團隊的臨床研究結(jié)果顯示，24 例患者接受 PPV 治療，其中 15 例患者單純接受 PPV 治療，9 例患者接受 PPV 與 EGFR-TKI 的聯(lián)合治療。除 3 位患者出現(xiàn)短暫皮疹、疲乏或發(fā)燒外，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重和致命的不良事件，更沒有患者因為不良事件而停止治療，且 EGFR突變型患者接受 PPV 治療或 PPV 聯(lián)合 EGFR-TKI 治療過程中沒有出現(xiàn)爆發(fā)性進展及免疫性肺炎（PD-1/PD-L1 單抗治療存在該類風(fēng)險）。
表 1. PPV 治療相關(guān)不良事件
2.DCR 67%，PPV 與 EGFR-TKI 聯(lián)用更有效
24 名患者接受 PPV 治療，其中 1 名患者完全緩解（CR），6 名患者部分緩解（PR），9 名患者疾病穩(wěn)定（SD）, 疾病控制率（DCR）達(dá)到 67%（16/24），有效率達(dá)（ORR）到 29%。中位 PFS 和中位 OS 分別為 6.0 個月和 8.9 個月。
表 2. 患者分組、生存期及腫瘤反應(yīng)信息表
圖 2. Pt. 17 經(jīng) PPV 治療后的影像學(xué)結(jié)果
值得一提的是，9 例患者 EGFR-TKI 耐藥后在 PPV 治療同時繼續(xù)聯(lián)合 EGFR-TKI，其生存期相較 7 例 PPV 治療前已停服 EGFR-TKI 的患者明顯延長（中位 OS: 13.8 vs. 7.6 個月，P = 0.038）。
圖 3. 不同組患者生存曲線
除臨床數(shù)據(jù)外，該研究團隊還對新抗原疫苗聯(lián)合 EGFR-TKI 治療進行了深入的機制研究，相關(guān)研究數(shù)據(jù)在 ESMO 2019 會議上以 Poster Discussion 進行了同步展示：
3.激活免疫系統(tǒng)，PPV 特異性 T 細(xì)胞增多
該研究進一步對 PPV 治療前后不同時間點采集的 PBMC/組織樣品進行了 ELISA、ELISPOT、Tetramer 染色、免疫組庫及單細(xì)胞免疫組庫等系統(tǒng)性免疫監(jiān)測，以證明新抗原疫苗具有良好的免疫原性并激活了患者機體的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤：檢出多個免疫原性新抗原表位，其中發(fā)現(xiàn) 2 個高共有性的 EGFR 突變在多名應(yīng)答患者 PBMC 中均可引起強烈免疫反應(yīng)；PPV 治療 3 個月期間 PBMC 中新抗原肽特異性 CD8 T 細(xì)胞占比逐步增加；PPV 治療后 PBMC 和 TIL 中新抗原肽特異性 CD8 TCR 克隆的頻率增加。
4.EGFR-TKI 聯(lián)合免疫治療有望突破耐藥瓶頸
EGFR 突變型患者相比野生型患者，PD-1/PD-L1 單抗藥物的療效相對較差，這讓研究者們對免疫治療與 EGFR-TKI 的聯(lián)用望而卻步。此次新抗原疫苗聯(lián)合 EGFR-TKI 的安全性研究，在此之前沒有可以參考的數(shù)據(jù)，該種嘗試可謂大膽創(chuàng)新。且研究結(jié)果表明，不良事件發(fā)生率和反應(yīng)級數(shù)都控制得很好。
臨床研究結(jié)果中，接受新抗原疫苗聯(lián)合 EGFR-TKI 治療的患者，與只接受新抗原疫苗單獨治療的患者相比，中位生存期延長了 6.2 個月，初步說明了聯(lián)合治療的優(yōu)勢。結(jié)合 EGFR-TKI 作用于腫瘤細(xì)胞的機制研究，可以發(fā)現(xiàn) EGFR-TKI 對于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及解除免疫抑制發(fā)揮了重要作用。
然而，對于該臨床研究，在什么階段介入免疫治療最合適，免疫治療與 EGFR-TKI 如何協(xié)同以實現(xiàn)臨床獲益最大化等未知的領(lǐng)域，還有待更深入地探索。
5.共有性新抗原表位轉(zhuǎn)化意義重大
新抗原疫苗具有很強的腫瘤特異性，可以誘發(fā)腫瘤特異性 T 細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。目前新抗原疫苗主要還是針對不同患者進行的個體化設(shè)計，這嚴(yán)重限制了新抗原疫苗的臨床應(yīng)用性。而共有新抗原在某些類型癌癥的不同患者間共同存在，免疫原性高的共有新抗原則可針對有相同突變基因位點的患者用作治療性疫苗。
此項研究提到發(fā)現(xiàn)了候選的共有性新抗原表位，2 個高共有性 EGFR 突變的新抗原在多名患者中有免疫反應(yīng)，具有重大的轉(zhuǎn)化意義。
在治療性疫苗的臨床研究里，如何突破「患者難獲益」這一瓶頸，尚需業(yè)界的共同努力，探索之路仍然很長。
參考資料
[1] X. Du, F. Li, G. Lizee et al. Clinical study of personalized neoantigen peptide vaccination in advanced NSCLC patients. ESMO 2019. 1177PD
[2] F. Li, G. Lizee, P. Hwu et al. The role of EGFR inhibitor (EGFRi) in immune cell infiltration and CD8 T-cell activation in EGFR mutant lung cancer. ESMO 2019. 5PD
