CAR-T細(xì)胞免疫療法在血液惡性腫瘤的治療中取得了巨大的成功。以CAR-T為代表的細(xì)胞免疫療法目前也已經(jīng)有兩款上市，即諾華的Kymriah以及Kite公司（現(xiàn)已被吉列德公司收購）的Yescarta被美國FDA批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。對于實體腫瘤而言，目前的CAR-T仍然還面臨許多困難，比如治療實體瘤效果不佳，不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內(nèi)部，CAR-T細(xì)胞生存時間不長等等。近年來已經(jīng)嘗試了許多策略來克服這些障礙，包括用敲除PD-1表達(dá)或分泌細(xì)胞因子/趨化因子的方法來武裝CAR-T細(xì)胞，以及將CAR-T細(xì)胞與其他治療方法聯(lián)用。盡管有這些努力，到目前為止，仍然沒有CAR-T細(xì)胞療法被臨床批準(zhǔn)用于實體腫瘤的治療。令人振奮和樂觀的是，科研人員攻克實體瘤的腳步從未停止。僅在中國就登記了幾十項用CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的臨床試驗。為進(jìn)一步了解CAR-T細(xì)胞治療各種實體腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢，小編介紹下目前CAR-T的技術(shù)、障礙以及克服這些障礙的策略進(jìn)展。
嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T的核心成分，它賦予T以不依賴于MHC的方式識別和結(jié)合特定的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，使其能夠識別比天然T細(xì)胞表面受體(TCR)更廣泛的靶抗原。一個基本的CAR包括腫瘤相關(guān)抗原(TAA)結(jié)合域(通常來自單克隆抗體抗原結(jié)合區(qū)的scFv片段)、細(xì)胞外鉸鏈域、跨膜域和細(xì)胞內(nèi)信號域。歷經(jīng)十余年 ， CAR-T經(jīng)歷了三代 結(jié)構(gòu), 每一代結(jié)構(gòu)都是在各個細(xì)節(jié)上突破, 最終CAR-T往更為精準(zhǔn) 、更為高效 、更為持 久 的 方 向 發(fā) 展（圖1）。第一代CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化是通過CD3ζ鏈或FcεRIγ上的酪氨酸激活基序完成的。然而第一 代CAR-T只有一個胞內(nèi)信號組分，T細(xì)胞可以被活化，但無法大量增殖 ，持久性很差 ，T細(xì)胞增殖減少最終導(dǎo)致凋亡 ，T細(xì)胞的抗腫瘤活性在體內(nèi)受到了很大限制 。第二代CAR-T具有兩個胞內(nèi)信號組分 ， 包括一個共刺激分子 ， 如CD28 、4-1BB 、0X40， 這樣的結(jié)構(gòu)決定了T細(xì)胞即便沒有外源性共刺激分子也可以不斷增殖 。諾華的Kymriah以及Kite公司的Yescarta均采用了第二代結(jié)構(gòu)。為了進(jìn)一步完善CAR的設(shè)計，許多研究開始聚焦于第三代CAR的開發(fā)，第三代CAR-T具 有 三 個 胞 內(nèi) 信 號 區(qū) ， 包 括 CD28 、 CD3ζ、 4-1BB 或 0X40 。研 究 表 明 ， 胞 內(nèi) 有 三 個 共刺激信號的三 代CAR 結(jié) 構(gòu) 使 細(xì) 胞 具 有 更 強(qiáng) 的 腫 瘤 裂 解 能 力 和 更 多 的細(xì)胞因子分泌，并 在 小 鼠 體 內(nèi) 具 有 更 強(qiáng) 的 腫 瘤 抑 制 能 力 。第二代和第三代CAR-T在美國、中國和歐洲都有在進(jìn)行臨床試驗。圖1. CAR-T結(jié)構(gòu)發(fā)展
CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的障礙
影響CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的因素（圖2）
1. CAR-T細(xì)胞向腫瘤部位轉(zhuǎn)運(yùn)為了與腫瘤表面的目標(biāo)蛋白結(jié)合，CAR-T細(xì)胞首先需要運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位。這是T細(xì)胞免疫療法正常發(fā)揮作用的基本前提。與血液瘤不同，在實體瘤的情況下，T細(xì)胞向腫瘤部位的轉(zhuǎn)移和浸潤往往受到免疫抑制微環(huán)境的極大限制。此外，與容易被CAR-T細(xì)胞靶向和到達(dá)的血液瘤不同，實體瘤分泌的一些趨化因子，如CXCL1、CXCL12和CXCL5阻止T細(xì)胞向腫瘤病變轉(zhuǎn)移和浸潤。由于T細(xì)胞上缺乏相應(yīng)的趨化因子受體，使其很難運(yùn)輸和浸潤到腫瘤部位，嚴(yán)重阻礙了CAR-T細(xì)胞發(fā)揮其所設(shè)計的免疫殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。因此，為了克服這一障礙，需要對T細(xì)胞進(jìn)行修飾，使其表達(dá)與相應(yīng)的腫瘤源性趨化因子相匹配的趨化因子受體，使得DC細(xì)胞以及T細(xì)胞浸潤到腫瘤組織內(nèi)部一起殺傷腫瘤。 一旦CAR-T細(xì)胞成功轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位，浸潤到腫瘤微環(huán)境是發(fā)揮抗腫瘤作用所必需的關(guān)鍵步驟。這是一個非常動態(tài)和受調(diào)控的復(fù)雜步驟：它涉及滾動、粘附、外滲和趨化作用。實體瘤具有獨(dú)特的組織病理學(xué)特征，如大量的血管，以及腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞和髓樣細(xì)胞形成細(xì)胞外基質(zhì)。雖然這些特征有利于實體腫瘤的生長，但也給腫瘤部位的T細(xì)胞浸潤帶來了困難，從而阻止了T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的持續(xù)接觸，而這是T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒抗腫瘤作用所必需的。3.實體瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)實體瘤內(nèi)免疫抑制微環(huán)境具有特殊的組織病理學(xué)特征，表現(xiàn)為血管密度高、血管滲漏廣泛、組織結(jié)構(gòu)完整性差等。這些變化導(dǎo)致缺氧、低pH值、免疫抑制細(xì)胞、抑制性檢查點(diǎn)的增加，以及更多的腫瘤衍生細(xì)胞因子。以下是影響T細(xì)胞抗腫瘤作用的TME中的三個主要因素：實體瘤通常由大量的免疫抑制細(xì)胞組成，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)。這些細(xì)胞都起到保護(hù)實體腫瘤細(xì)胞不被宿主免疫系統(tǒng)殺死的作用。理論上，共刺激分子，如CD28和CD137，可能有利于腫瘤部位CAR-T細(xì)胞的激活和存活。此外，阻斷粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)依賴的MDSC的擴(kuò)增和PD-L1的表達(dá)可能是增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤作用的潛在途徑。腫瘤源性細(xì)胞因子是阻礙實體瘤腫瘤免疫治療效果的可溶性因子。TGF-β是一種抑制性腫瘤細(xì)胞因子，在抑制抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。TGF-β可以減弱CD8+效應(yīng)T細(xì)胞功能，并可以促進(jìn)Treg成熟。因此，理論上用抗體或小分子藥物中和TGF-β改善CD8+T細(xì)胞的功能。此外，細(xì)胞因子的激活，如白細(xì)胞介素IL-2和IL-15，提高了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果，特別是IL-12可以改變腫瘤微環(huán)境，通過招募和激活巨噬細(xì)胞和其他天然免疫細(xì)胞來消除腫瘤細(xì)胞，延長T細(xì)胞的存活期，因此提高了抗腫瘤療效。 抑制性免疫檢查點(diǎn)配體誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的抑制功能，通常在實體瘤中過度表達(dá)。例如，PD-L1是PD-1受體的配體，通過與PD-1結(jié)合來抑制CAR-T細(xì)胞的激活。目前抑制性免疫檢查點(diǎn)抗體正在與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療進(jìn)行了多項臨床試驗。實體腫瘤CAR-T細(xì)胞治療的主要挑戰(zhàn)之一是irAEs。有兩個主要機(jī)制導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞療法的毒性增加。CAR-T細(xì)胞免疫治療后最危及生命的毒性是靶點(diǎn)/腫瘤上的毒性，它與不良反應(yīng)有關(guān)，如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。當(dāng)與靶腫瘤細(xì)胞上的抗原結(jié)合時，輸注的CAR-T細(xì)胞被廣泛激活，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞因子的釋放。CRS的癥狀包括發(fā)燒、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、神志不清、幻覺、低血壓，甚至嚴(yán)重的多器官衰竭。IL-6似乎是CRS的主要介質(zhì)，因此，改善這種副作用可以使用IL-6R抑制劑tocilizumab。FDA已于2017年8月批準(zhǔn)tocilizumab治療CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的CRS。另一種毒性來源于CAR-T細(xì)胞與靶抗原的結(jié)合，而該抗原也在正常細(xì)胞上表達(dá)。這種毒性可能導(dǎo)致健康細(xì)胞和器官的破壞。大多數(shù)CAR-T細(xì)胞靶抗原似乎不是腫瘤特異性的。因此，抗原特異性成為CAR-T治療的關(guān)鍵因素。為了降低這種毒性的風(fēng)險，針對CAR-T細(xì)胞的安全抗原的選擇性至關(guān)重要，可以通過利用雙CAR靶向和調(diào)節(jié)單鏈可變片段(ScFv)的親和力來改善。實體瘤的主要生物學(xué)特征之一是異質(zhì)性。腫瘤的異質(zhì)性顯著影響免疫治療效果，因為免疫靶點(diǎn)可能局限于一定數(shù)量的實體瘤細(xì)胞。因此，在CAR-T細(xì)胞治療中，提高靶點(diǎn)特異性和消除毒性是必要的。EGFR變異體III(EGFRvIII)被認(rèn)為是CAR-T細(xì)胞唯一的腫瘤特異性抗原(TSA)。研究發(fā)現(xiàn)它只在人類癌細(xì)胞而不是正常健康細(xì)胞上表達(dá)，EGFRvIII靶向的CAR-T細(xì)胞精確靶向腫瘤細(xì)胞，有助于提高療效和降低毒性。當(dāng)然TSA的短缺嚴(yán)重限制了CAR-T療法的應(yīng)用。1. 改善CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和浸潤CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)需要腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子與效應(yīng)T細(xì)胞上的趨化因子受體之間建立趨化遷移。不同的腫瘤類型會產(chǎn)生不同的趨化因子，因此相應(yīng)的趨化因子及其相應(yīng)的趨化因子受體是T細(xì)胞成功轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位的關(guān)鍵因素。與腫瘤細(xì)胞上的配體CXCL1結(jié)合的帶有趨化因子受體CXCR2的T細(xì)胞已被證明能有效地向黑色素瘤轉(zhuǎn)運(yùn)。淋巴器官之中的纖維網(wǎng)狀細(xì)胞（Fibroblastic reticular cells）分泌的IL-17和CCL19能夠?qū)⑼鈬腡細(xì)胞和DC細(xì)胞有效地招募過來，以便維持T細(xì)胞集中的區(qū)域。在著名學(xué)術(shù)期刊Nature biotecnology發(fā)表了一篇題為“IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cellsimproves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor”文章，來自日本的科學(xué)家團(tuán)隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細(xì)胞” 能夠讓患有腫瘤的小鼠幾乎100%生存，這種細(xì)胞在體內(nèi)存活時間更長并且能夠有效地殺傷腫瘤細(xì)胞.VEGFR-2在腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，已被選為促進(jìn)T細(xì)胞浸潤的另一個候選者。攜帶VEGFR-2的CAR-T細(xì)胞已被證明可以產(chǎn)生持久的、增加的腫瘤浸潤和增強(qiáng)的抗腫瘤效果；FSHR（卵泡刺激素受體）對腫瘤血管生成也有促進(jìn)作用，在許多腫瘤血管中都有表達(dá)，例如卵巢，肺，頭頸，胰腺， 肝等腫瘤，而在健康組織中不表達(dá)。Anixa Biosciences公司設(shè)計的 FSHR-CAR-T療法（圖3），將 CAR-T被改造表達(dá)FSH，以此識別并殺死表達(dá)FSHR的癌細(xì)胞，破壞腫瘤血管生長，進(jìn)而抑制腫瘤生長。這種CAR-T細(xì)胞可能對TME免疫抑制不敏感，使得實體腫瘤更容易被滲透，其有望是第一個抗血管生成治療實體瘤的CAR-T藥物。 圖3. FSHR-CAR-T結(jié)構(gòu)示意圖通過腹腔和腫瘤內(nèi)注射的區(qū)域傳送T細(xì)胞也是傳送CAR-T細(xì)胞的一種直接方式。在一項I期臨床試驗研究中，以ErbB為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞通過腫瘤內(nèi)注射輸送給頭頸部鱗癌患者2. 免疫抑制微環(huán)境的逆轉(zhuǎn)臨床前數(shù)據(jù)顯示，將共刺激分子摻入CAR-T有助于CAR-T細(xì)胞逆轉(zhuǎn)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，例如，CD28共刺激克服了TGF-β介導(dǎo)的增殖抑制，并增強(qiáng)了T細(xì)胞對Treg細(xì)胞的抵抗力。也有研究證實通過在CAR-T細(xì)胞上引入TGF受體來抑制免疫抑制細(xì)胞因子可以提高CAR-T細(xì)胞的療效。在腫瘤微環(huán)境中，激活細(xì)胞因子(如IL-2、IL-12、IL-15)可以拮抗免疫抑制因子的作用，提高CAR-T細(xì)胞的效能。致力于開發(fā)基于同種異體基因編輯的CAR-T細(xì)胞(UCART)的法國生物科技公司Cellectis研究人員通過使用該公司專有的TALEN? 技術(shù)，重新利用T細(xì)胞活化途徑的三個主要參與者TCRα、CD25和PD1基因，從而使得CAR-T細(xì)胞能夠通過以腫瘤和時間依賴性方式微量分泌促炎細(xì)胞因子IL-12重塑腫瘤微環(huán)境（圖4）。研究中，與4只未經(jīng)治療的小鼠相比，細(xì)胞療法顯著提高了7只淋巴瘤小鼠的存活率。因此能分泌細(xì)胞因子的“裝甲”CAR-T細(xì)胞，這是一種非常有前途的改善CAR-T細(xì)胞功能的策略。圖4. TRACCAR T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的結(jié)示意圖腫瘤微環(huán)境發(fā)揮免疫抑制作用的一個主要機(jī)制是誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)等表面抑制受體的表達(dá)上調(diào)。這些分子在抗原-受體結(jié)合后自然上調(diào)，以抑制組織內(nèi)T細(xì)胞的激活，并維持外周耐受。對于黑色素瘤和腎癌等癌癥的治療，檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，如PD1，CTLA-4和PD-L1抗體，可以改善患者的T細(xì)胞功能。研究也證實阻斷PD1介導(dǎo)的免疫抑制也能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的治療效果。由廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州安捷生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司以及悉尼科技大學(xué)合作開展報道了全球首個PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治療晚期非小細(xì)胞肺癌初步研究數(shù)據(jù)，研究初步結(jié)果顯示PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治療安全，可耐受，部分患者腫瘤明顯縮小，所有入組患者的癥狀均有改善。來自 Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Renier J Brentjens 課題組通過 修飾CAR-T細(xì)胞以分泌PD-1抗體的單鏈可變片段（scFv）（圖5）。這些分泌scFv的CAR-T細(xì)胞以旁分泌和自分泌方式起作用，以改善CAR-T細(xì)胞和腫瘤特異性T細(xì)胞抗腫瘤活性。這種方法可以提高安全性，因為分泌的scFv仍然定位于腫瘤，保護(hù)CAR-T細(xì)胞免受PD-1抑制，這可能潛在地避免與全身檢查點(diǎn)抑制相關(guān)的毒性。使用了多個體內(nèi)模型都證明了分泌PD-1 scFv的CAR-T細(xì)胞增強(qiáng)了小鼠的存活。研究結(jié)果還表明了分泌PD-1 scFv的CAR-T細(xì)胞與用CAR-T細(xì)胞和PD-1 mAb聯(lián)合治療同樣有效甚至更加優(yōu)越，表明PD-1阻斷的局部遞送在增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能方面是有效的。相關(guān)成果發(fā)表在題為“Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo”的Nature Biotechnology學(xué)術(shù)期刊上。 圖5. 分泌scFv的CAR-T細(xì)胞的旁觀者效應(yīng)的示意圖3. 多靶向腫瘤表面抗原的CAR-T細(xì)胞療法鑒于腫瘤的異質(zhì)性和抗原逃逸變異，CAR-T細(xì)胞治療的下一步發(fā)展是靶向多個抗原，類似于傳統(tǒng)化療的組合策略。這種方法通過靶向腫瘤微環(huán)境中的多個TAA或其他因素，增加了消除腫瘤的機(jī)會。有多種方法可以創(chuàng)造多特異性CAR-T細(xì)胞?；痉椒ㄒ皇菢?gòu)建一個包含兩種單一CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的池，即“CAR池”。研究證實，以EphA2為靶標(biāo)的CAR和以FAPα為靶標(biāo)的CAR來靶向腫瘤微環(huán)境，與單獨(dú)應(yīng)用任何一種CAR相比，這種組合在顯示了更顯著的腫瘤殺傷作用。另一個方法是讓兩個(雙特異性bi-CAR)或更多(Tri-CARs)在T細(xì)胞中共表表達(dá)，這樣單個T細(xì)胞也可以具有雙重或多重抗原靶向的功能。HER2和IL13Rα2是抗腫瘤療法的比較好的候選分子，這是因為它們在大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上表達(dá)，但是體內(nèi)正常組織中表達(dá)水平較低。發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上題為 “Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Rα2 mitigate tumor antigen escape” 文章中，以美國貝勒醫(yī)學(xué)院為代表的研究人員發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，共表達(dá)HER2和IL13Rα2CAR分子的Bi-CAR-T同時識別HER2和IL13Rα2，而且它的抗腫瘤活性要比使用各自的單價CAR分子好很多。到目前為止，EGFRvIII是唯一的腫瘤特異性CAR抗原，它完全局限于人類癌癥，主要發(fā)現(xiàn)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。EGFRvIII陽性的腫瘤細(xì)胞可以被特定的CAR-T細(xì)胞精確靶向，從而提高治療效果并降低相應(yīng)的毒性。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的動物模型研究中，EGFRvIII CAR治療產(chǎn)生了非常有希望的結(jié)果。李宗海/蔣華課題組與科濟(jì)生物醫(yī)藥團(tuán)隊開發(fā)了一個人源化抗體，可以同時識別腫瘤細(xì)胞中的EGFR和EGFRvIII，但不識別正常組織中的EGFR，這樣既做到一箭雙雕，而且可以避免在靶脫瘤的毒副反應(yīng)。其體外試驗表明，該CAR-T細(xì)胞對于EGFR或EGFRvIII高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞可以有效殺傷，但對高表達(dá)EGFR的正常細(xì)胞如角質(zhì)上皮細(xì)胞沒有明顯殺傷；而進(jìn)一步的動物實驗表明，利用該單鏈抗體構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞可以有效清除顱內(nèi)的EGFRvIII以及EGFR陽性膠母細(xì)胞瘤。另外已經(jīng)開發(fā)了各種靶向策略來提高CAR-T細(xì)胞治療的特異性和安全性。一種策略是用兩種不同的CAR修飾T細(xì)胞，從而有效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞分化。由中國武漢的華中科技大學(xué)和Cellyan Therapeutics公司聯(lián)合進(jìn)行I期臨床試驗,檢驗了一款同時靶向BCMA和CD38兩種抗原的雙靶點(diǎn)CAR-T療法。它將靶向CD38和BCMA的單鏈抗體可變區(qū)片段與4-1BB和CD3ζ蛋白域融合在一起。通過同時靶向這兩種抗原，希望獲得更好的腫瘤殺傷作用的同時而又不增加毒副作用。調(diào)節(jié)CAR的ScFv親和力也可以增強(qiáng)腫瘤特異性。降低CAR的親和力可以使表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞處于較低水平，從而避免靶上/腫瘤外效應(yīng)。研究報道，親和力降低約1000倍的CD38靶向CAR被證實更適合于治療多發(fā)性骨髓瘤；具有微摩爾親和力的ICAM-1靶向CAR比納摩爾親和力CAR更適合治療實體瘤。因此，在實體瘤過表達(dá)抗原的CAR-T細(xì)胞治療中，通過ScFv的親和力調(diào)節(jié)是一條很有前途的策略。
CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血液瘤中得到驗證并取得了成功，但目前在實體腫瘤中的成功率很低。為了使實體腫瘤患者受益，科研人員在 CAR分子設(shè)計方面，TME內(nèi)靶點(diǎn)的選擇，改善CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和浸潤，克服實體腫瘤免疫抑制微環(huán)境以及如何降低毒性方面，做了各種各樣的嘗試和努力，目前也取得了一定的突破和成功。小編相信將CAR-T細(xì)胞療法從僅僅是“有希望的”轉(zhuǎn)變?yōu)閷嶓w腫瘤的“有效”治療將在不久就變?yōu)楝F(xiàn)實，從而使更多的實體瘤患者受益。
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