| 肝癌介入治療方法的研究進展 |
作者：佚名 文章來源：本站收集整理 點擊數(shù)： 2065 更新時間：2007-12-28 13:43:54  |
| 原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是世界上最常見、最嚴重的10種惡性腫瘤之一，每年發(fā)病26萬例（占惡性腫瘤的4%），其中42.5%發(fā)生在中國，而且近年來發(fā)病率呈上升趨勢［1］。目前我國農村惡性腫瘤死亡病例中肝癌死亡居首位，在城市中僅次于肺癌居第2位。因此，提高對肝癌的診斷與治療水平具有十分重要的意義。筆者根據(jù)肝癌介入治療的相關文獻并結合大量臨床資料對其介入治療方法做一回顧和展望。 1 介入療法在肝癌治療中的地位 肝癌治療中手術切除雖然是首選療法，但取得滿意療效的關鍵在于早期診斷。而肝癌歷來是早期發(fā)現(xiàn)難，一旦發(fā)現(xiàn)，大多是中、晚期。據(jù)資料統(tǒng)計：手術切除率為5%～25%，術后1年生存率僅為30%，且生存質量差。以肝動脈化療栓塞術（transcathether arteril chemo embdization,TACE）為主體的介入治療已取得了確切的療效，被認為是肝癌非手術療法中的首選方法，并成為二期手術前的有效措施［2］。此外，隨著微導管超選擇插管技術的出現(xiàn)，可在基本不損傷正常肝組織的情況下對腫瘤局部進行介入治療，這對于合并肝硬化、肝功能儲備差的患者具有非常重要的臨床意義。 2 肝癌介入治療的方法 2.1 經皮經血管治療技術 2.1.1 肝動脈栓塞術(transcatheter arterial embolization,TAE) TAE是在超選擇性肝動脈造影的基礎上發(fā)展起來的。1976年Goldstein［3］首先報道了這種方法的臨床應用。國內林貴于1983年首先報道了采用TAE治療HCC的臨床應用。后來，隨著各種栓塞劑的開發(fā)與應用，TAE在臨床上的應用日益廣泛，用于不能手術或術后復發(fā)肝癌病例的姑息治療，甚至與手術切除成為并列的可選方法。近年來在TAE的技術基礎上，又有許多新的栓塞方法在臨床上開展、推廣，取得了良好的治療效果，如：肝動脈—門靜脈聯(lián)合栓塞術（TAPVE）、肝亞段栓塞術（THSAE）等。 2.1.2 肝動脈—門靜脈聯(lián)合栓塞術（TAPVE） TAE同時行經皮門靜脈穿刺，栓塞腫瘤所在節(jié)段的門脈分支，本技術常采用實時電視透視監(jiān)控置管［4］。Nakao［5］等報道TAE結合相應節(jié)段門靜脈分支栓塞，手術切除標本證實主瘤、肝內轉移灶及門脈瘤栓的壞死率均高于TAE組。 2.1.3 肝段、肝亞段栓塞術（THSAE） 又稱水門汀療法（cement therapy）,即超選擇插管做LP-TAE。Nakamura［6］認為碘油超過一定限量可以從肝竇返流至門脈小支，起到動門脈栓塞的目的。Wallace［7］研究認為碘油與無水乙醇一定比例混合栓塞同樣能達到該目的。常采用同軸導管法、藥物輔助法（如血管收縮劑）或直接超選擇導管插入法。適用于瘤體位于單個或少數(shù)幾個肝段、亞段的病例，可伴有或不伴有子灶，或因肝功能嚴重異常而不適合常規(guī)肝動脈栓塞的患者［8］。 2.1.4 暫時性阻斷肝靜脈后肝動脈化療栓塞術（TAE-THVO） 適用于局限肝葉、段腫瘤及伴動—肝靜脈瘺者。金澤右等阻斷肝靜脈下動脈造影發(fā)現(xiàn)顯影動脈增多。此方法可避免栓塞劑入體循環(huán)，并使動—肝靜脈瘺患者可行TAE治療，同時提高了局部化療藥濃度并起到TAPVE作用［9］。 2.1.5 夾心面包療法（sandwich therapy） 先用含藥碘油做肝動脈遠段栓塞，灌注化療藥，再栓塞近段動脈［10］。臨床研究表明此方法能使小腫瘤完全壞死，AFP明顯下降。 2.1.6 多元動脈灌注栓塞術 肝癌常有寄生動脈或迷走動脈，在栓塞肝動脈的同時，栓堵這些側支可大大提高療效［11］。 2.1.7 永久性肝動脈栓塞術 研究表明，不同的栓塞劑所栓塞的動脈內徑不一。明膠海綿顆粒栓塞的動脈在1200～1500μm中動脈；而微球、酒精等能進到直徑100μm左右的微動脈，且不被吸收［12］，有學者將此類栓塞劑進行的栓塞稱為永久性肝動脈栓塞術。 2.1.8 肝動脈灌注術（transcatheter arterial infusion,TAI） TAI技術先于TAE應用在臨床。但單純TAI對肝癌治療效果不良，目前臨床應用已很少單獨使用。有些學者采用球囊阻斷血流作動脈內藥物灌注，可提高腫瘤區(qū)的藥物濃度（30倍），且藥物停留時間長，效果較一般灌注為好［13］。楊繼金［14］等將化療藥加熱再灌注治療大鼠肝癌取得了較好的療效。還有些學者利用腫瘤動脈對血管活性物質反應不良的特點采用動脈升壓法灌注化療藥。 2.1.9 植入性藥盒導管系統(tǒng)（implantable port system） 導管和灌注泵的植入可由外科手術開腹或經股動脈或鎖骨下動脈放置。Pentecost［15］提出藥盒導管系統(tǒng)的建立可使肝臟局部獲得較高藥物濃度。單鴻［16］等應用此法治療轉移性肝癌，發(fā)現(xiàn)來源于胃腸癌肝轉移者療效較好，其中位生存期為17.6個月，1、2年生存率分別為68.4%和39.5%。 2.1.10 動脈內栓塞結合內放射治療 此方法既能較徹底栓塞、阻斷腫瘤血供，內放射源又可高濃度的均勻分布腫瘤組織中實施輻射殺傷作用，具有較低的局部放射反應。國內制成的90Y［17］玻璃微球和32P［18］玻璃微球已應用于臨床并取得了滿意的療效。另外，為了阻斷肝癌的寄生血管，Iwamoto［19］采用硅酮橡膠薄膜植被于肝臟表面，然后行TAE和門脈灌注治療，患者生存期延長，有人把此方法稱為隔離療法。 2.2 經皮非血管治療技術 2.2.1 化學性治療 2.2.1.1 經皮無水乙醇注射治療（percutaneous ethanol injection therapy,PEI） 1983年杉浦等對實驗性小鼠肝癌灶注射無水乙醇治療獲得成功，1983年Livraghi［20］報道了臨床應用無水乙醇治療小肝癌后，這一方法逐步得到推廣。國內劉利民［21］等也做了此類病例的臨床研究報道。另外，有學者研究表明60℃～70℃的無水乙醇注入可促使腫瘤壞死，稱為HOT PEI。PEI理想適應證是腫瘤直徑≤3cm，不超過3個結節(jié)。其主要缺點是需要多次穿刺、多個療程和多量的無水乙醇，且無法殺滅目前影像學無法發(fā)現(xiàn)的腫瘤，對于富血型及巨塊型肝癌效果不理想。2.2.1.2 經皮醋酸注射治療（percutaneous acetic acid injection therapy,PAI） 其穿刺技術、治療方法和作用機制與PEI相仿，但所用的劑量與療次明顯減少。莊振武［22］用50%醋酸與無水乙醇對比治療Walkar-256鼠肝癌，腫瘤壞死定量分析為90%～100%和64%～90%，提示50%醋酸可替代無水乙醇取得較好療效。 2.2.1.3 經皮化療藥直接注射治療（direct injection chemotherapy,DICT） 有學者主張在TAI/TAE后加超聲引導下DICT，認為其生存率高于單一治療，但并無大組病例報道。 2.2.2 物理性治療 2.2.2.1 經皮熱水或熱鹽水注射治療（percutaneous hot water or saline injection therapy,PHOT or PSIT） 1993年Ohishi用熱水、1994年Honda［23］用熱鹽水治療肝癌均獲得滿意腫瘤壞死結果，且無明顯毒副作用。PHOT或PSIT的操作技術大致與PEI相同，主要原理是高溫直接導致蛋白凝固，殺死腫瘤細胞，可以安全地用于直徑較大的肝癌治療。 2.2.2.2 經皮激光熱療（percutaneous laser-induced thermo therapy,LITT） 1985年Hashimoto［24］首次報道US引導下經皮LITT治療肝癌，其他學者也隨后做了相關的臨床研究，認為此法腫瘤壞死率可達74.3%，且不出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。 2.2.2.3 經皮微波高溫治療（percutaneous microwave hyperthermia therapy,PMHT） US導引下采用經穿刺途徑，置入1枚與微波組織凝固器相連的微波電極針于瘤體內，再根據(jù)腫瘤大小選擇相應功率和發(fā)射時間發(fā)射微波進行治療。此方法近年來多用于治療TAE/TAI失敗的肝癌患者，董寶瑋［25］等認為這是一種安全有效的非手術治療肝癌的方法。 2.2.2.4 經皮射頻消融治療（percutaneous radio-frequency ablation,RFA） 近年來文獻報道RFA主要用于小肝癌和轉移瘤的治療［26，27］。Huang［28］等報道射頻治療可增加腫瘤組織對化療藥物的攝取，延長藥物在腫瘤組織內留滯時間，并增加對化療藥的敏感性，所以可與TAI或TAE結合使用。最近一些學者為提高療效和促進腫瘤組織壞死，又提出了一些改良措施，如RFA+暫時性門靜脈阻塞、雙極射頻電烙法等。 2.2.2.5 經皮冷凍消融治療（percutaneous cryoablation,PCA） 1995年D′Agostino［29］首先報道，此方法雖有療效，但并不比其他方法更優(yōu)，且有很多麻煩之處，故未廣泛應用于臨床。 2.2.2.6 電化學療法（electro chemo therapy,ECHT） CT或MR引導下經皮肝穿刺對肝癌進行電化學治療的報道較少。ECHT是在生物閉合電路學說的基礎上建立的，它具有一次性殺死癌組織范圍廣、能力強的特點，但對于多發(fā)、彌漫病變和近肝門結構的腫塊療效不好［30］。 2.2.3 經皮放射性核素瘤內注射治療（percutaneous intratumoral injection of radionuclide） 許多學者［31］采用CT或US引導瘤內注射131Ⅰ，均有一定效果，但未見有突破性進展。 3 生物治療 3.1 基因治療（gene therapy） 分為經皮穿刺和經導管腫瘤基因治療。前者是在US、CT或MR引導下將目的基因直接導入肝癌局部，具有導向可靠和操作簡便、直觀的優(yōu)點。目的基因載體通常有病毒載體如逆轉錄病毒、腺病毒等和非病毒載體如陽離子脂質體直接包裹目的基因等。1997年Gelczer等報道超聲引導下經皮瘤內注射Allovection（含HLA-B7基因）治療肝轉移瘤，引起了免疫反應，但腫瘤未見明顯縮小。后者是通過導管將DNA載體復合物精確、特異地送到靶組織血管內；再利用栓塞技術延長載體與靶細胞接觸的時間，增加靶組織對載體復合物的攝?。?2］。郝強［33］等研究表明經肝動脈途徑注入重組腺病毒，其體內的表達具有器官靶向性。 3.2 免疫制劑治療(immuno therapy) 肝癌患者隨著病情的發(fā)展常伴有免疫功能的下降，研究發(fā)現(xiàn)各種免疫刺激細胞因子如白細胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素等注入腫瘤內可使得患者的抗腫瘤免疫增強［34］。 3.4 誘導分化治療 腫瘤細胞的形態(tài)、功能和代謝被認為是一種去分化現(xiàn)象。經皮或經導管注入分化誘導劑使得腫瘤細胞再分化，改變其惡性的生物學行為，已經被實驗和臨床所證實。 3.5 抗腫瘤血管治療 腫瘤的生長可分為無血管期和血管期，無血管期腫瘤生長緩慢或長期處于休眠狀態(tài)。Folkman［35］等發(fā)現(xiàn)實體腫瘤及其轉移物的生長、維持必須有新生血管形成。有些學者研究發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤還形成血管抑制因子如Angiostatin、Endostatin等。針對這些理論，近年來出現(xiàn)了抗血管治療，以切斷腫瘤賴以生長的營養(yǎng)供血，間接阻止腫瘤的發(fā)展和轉移?？煞譃榭剐律墀煼?antineovasculatural therapy)和抗血管形成療法(antiangiogenetic therapy)。隨著生物醫(yī)學的不斷發(fā)展，血管生長抑制劑如血小板因子4（PF-4）、煙曲霉醇（TNP-470）、內皮抑制素（endostatin）、血管抑制素（angiostatin）與介入療法相結合作肝動脈內或病灶內灌注有望成為抑制肝癌復發(fā)轉移的重要法寶。 3.6 免疫栓塞治療 早期文獻有報道用OK-432治療原發(fā)性肝癌；最近葉強［36］等用OK-432類的免疫調節(jié)劑沙培林與碘油乳劑治療肝癌，認為免疫栓塞治療可顯著改善肝癌患者的細胞免疫狀態(tài)。 4 肝癌合并癥的介入治療 4.1 肝癌合并梗阻性黃疸 肝癌壓迫、侵蝕、阻塞膽管所引起的梗阻性黃疸，可先行經皮穿刺肝臟膽管減壓引流術（percutaneous transhepatic cholangiography and drainage,PTCD）,或置放膽管內支架于梗阻部位，數(shù)周后再行TACE，有學者稱之為雙介入治療。 4.2 肝癌伴脾亢 部分性脾動脈栓塞術（PSE）不但能降低門脈壓，同時還能改善血象［37］，降低消化道出血的危險系數(shù)。 4.3 肝癌伴門脈高壓 經頸靜脈肝內門體分流術（TIPSS）可顯著降低門脈壓力，術中還可對食管、胃底曲張靜脈行食管胃底靜脈硬化治療（SEEV）；任克［38］等報道將TIPSS與PSE并用，不但降低門脈壓，還可以治療脾功能亢進、改善肝硬化和肝功能。 4.4 肝癌伴肝動脈—肝靜脈分流（AHVS） 肝癌伴AHVS并不是栓塞治療的絕對禁忌證，明確瘺口者可行超選擇至瘺口處，選用適當彈簧圈封堵；無明確瘺口者，以直徑1～2mm的明膠海綿栓塞，然后再進行栓塞治療，此技術是可行且安全的。 4.5 肝癌伴肝動脈—門靜脈分流（AHPS） 楊繼金［39］等認為不應將動門靜脈瘺視為介入禁忌證，它是自然通道的異常擴大或交通，是病理生理情況下代償功能的表現(xiàn)，不應與因腫瘤直接侵蝕血管壁形成的動靜脈瘺混為一談，相反對動門脈瘺栓塞可以在一定程度和時間內閉塞分流，緩解門脈高壓。 4.6 肝癌伴肝癌自發(fā)性破裂出血 肝癌自發(fā)破裂出血常有3種方式，即瘤卒中、被膜下出血、被膜破裂。目前公認在急診止血中以采用TAE治療效果顯著，在栓塞治療的同時還可對腫瘤進行治療，并且能對迷走或寄生血管栓塞防止側支血管形成及再通后復發(fā)出血［40］。 4.7 肝癌合并布加綜合征 肝癌患者合并布加綜合征由于肝瘀血會加重肝功能的惡化，應先在保肝治療的基礎上行肝靜脈或下腔靜脈成形術后再行TACE。 大量資料對比表明，肝癌綜合治療的療效明顯優(yōu)于單一治療。TACE是不能切除的原發(fā)性肝癌的最主要的介入治療方法之一,縮小腫瘤作用明顯；但由于栓塞后側支循環(huán)形成或門脈供血等原因，單純TACE難以使腫瘤完全壞死，即使多次重復治療仍有殘癌存在，其遠期療效不夠理想［41，42］。這就需要根據(jù)患者的具體情況，加強各學科之間的協(xié)作，恰當?shù)倪x擇有效的綜合治療。目前臨床上應用較多的方法有：TACE +PEI,TACE+手術,手術+TACE,TACE+外放射，TACE+免疫或基因治療等。更為有效的綜合治療方案的研究將是今后的重要課題，也是提高肝癌治療效果的重要措施。 6 介入治療中存在的問題 6.1 進一步完善肝癌血供理論 肝癌的血供現(xiàn)有觀點認為90%以上來自肝動脈，而門靜脈僅在腫瘤周邊及包膜等處參與少量供血或在腫瘤的某一特定時期如早期肝癌時作為供血血管。Kan［43］通過活體顯微鏡動態(tài)觀察轉移性肝癌動物模型的血供，發(fā)現(xiàn)肝癌的血管并不與肝動脈直接溝通，而是與瘤體末梢的門脈和肝竇相通。有些學者研究發(fā)現(xiàn)TAE后某些階段門靜脈充當腫瘤的主要供血血管。臨床上小肝癌動脈栓塞治療后常能獲得較好療效，這與小肝癌門脈血供成分多、對肝動脈栓塞治療不敏感的看法相矛盾。另外，人類原發(fā)肝癌與實驗中轉移性肝癌的血供是否完全一致，不同生長方式、不同部位、大小、不同組織細胞學類型等因素是否帶來血供方式的變化，大肝癌究竟在多大程度上接受門脈供血等都是今后需要進一步探討的問題。 6.2 介入治療的遠期療效和復發(fā) 肝癌介入治療的目的時減輕患者痛苦，延長生命，抑制腫瘤轉移與復發(fā)。有些學者認為肝癌介入治療的遠期療效不十分理想，主要是轉移與復發(fā)的問題。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)介入治療后原有病灶縮小、栓塞劑充填，但一段時間后往往在原病灶周邊出現(xiàn)新病灶，究竟是腫瘤本身（基因水平）的轉移，還是灌注化療藥或栓塞促進了腫瘤細胞沿血管或因壓力向周圍擴散，這些爭論并無基礎實驗研究，有待進一步探討。Takamori［44］報道了1例PEI后經針道腫瘤轉移的患者，國內尚無此方面的報道。 6.3 肝癌的病理類型與介入治療效果之間的關系 目前臨床上肝癌的組織學分型尚缺乏統(tǒng)一、公認的標準，存在一定的隨意性。其次，介入治療的肝癌患者主要是根據(jù)臨床癥狀、病史、影像學和輔助檢查等資料建立的臨床診斷，基本上無病理診斷，不同病理類型的肝癌難以鑒別而一律使用同樣的藥物和方法，存在一定的盲目性。這就使療效學的分析失去科學依據(jù)，即何種類型的肝癌接受何種介入治療效果好、何者效果欠佳尚難以預測。 6.4 介入治療與細胞凋亡及腫瘤耐藥 傳統(tǒng)上評價肝癌介入治療效果的主要指標是病理或影像觀察腫瘤的壞死情況。近年來研究發(fā)現(xiàn)細胞（包括腫瘤細胞）有另一種完全不同于壞死的死亡方式，即細胞凋亡（apoptosis），它由細胞內特定基因操縱。許多抗腫瘤藥是通過誘導腫瘤細胞凋亡而達到抗腫瘤目的。介入治療可促進腫瘤細胞凋亡，但其對凋亡相關基因表達的影響還需進一步研究。另外有資料顯示，90%以上肝癌患者死亡在不同程度上受腫瘤耐藥的影響，介入治療是促進腫瘤耐藥還是抑制腫瘤耐藥，有待研究。介入治療前檢測腫瘤耐藥基因表達，可幫助選擇對耐藥機制影響小的化療藥，以提高介入治療的效果。 6.5 適應證與禁忌證的選擇 近年來TAE的適應證越來越寬，但是選擇適當病例進行治療仍是保障治療成功的關鍵。一些情況如嚴重黃疸、大量腹水、嚴重肝腎功能不全、惡液質等仍應視為禁忌證，否則會造成不良后果。目前研究和爭論的焦點是門脈癌栓。門脈癌栓是影響預后的重要因素，不但造成轉移，而且易引發(fā)門脈高壓性上消化道出血。早期報道將門脈主干癌栓作為禁忌證或慎重從事［45］，近年國內外的介入工作者對這一認識有了轉變，認為TACE對門脈癌栓患者是安全有效的，并證實可提高生存率［46］。但仍需進一步深入研究。 【參考文獻】略 |
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