來源：呼吸界
肺淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一種罕見的以雙肺多發(fā)囊泡影為主要表現(xiàn)的疾病，其可分為散發(fā)性LAM以及家族性結(jié)節(jié)性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）-LAM。
流行病學(xué)與危險因素
散發(fā)性LAM的準(zhǔn)確發(fā)病率目前仍不知曉，據(jù)LAM基金會估計，女性中LAM的患病率為3~5/100萬 。而罹患TSC的患者中LAM的患病率更高，約有30%的TSC女性會出現(xiàn)LAM樣的肺部表現(xiàn) 。LAM幾乎只累及女性，由以育齡期女性為多見，妊娠期間、月經(jīng)周期時以及應(yīng)用外源性雌激素時有疾病進(jìn)展加速的報道，考慮雌激素在LAM的發(fā)病中占據(jù)重要地位，而女性患者絕經(jīng)后肺功能下降速度則變緩。
LAM的發(fā)病機(jī)制
LAM發(fā)病機(jī)制的核心是非典型平滑肌樣細(xì)胞（LAM細(xì)胞）在肺組織中過度增殖并出現(xiàn)多發(fā)囊腔結(jié)構(gòu)，這種特殊的肺臟表現(xiàn)可能與增生的LAM細(xì)胞堵塞遠(yuǎn)端小氣道及破壞肺泡結(jié)構(gòu)有關(guān)。LAM細(xì)胞增殖的原因在有遺傳背景和沒有遺傳背景的患者中并不相同，在有遺傳背景的患者中，TSC基因（尤其是TSC2基因）突變導(dǎo)致mTOR通路激活是導(dǎo)致LAM細(xì)胞過度增殖的原因；而在散發(fā)性LAM患者中，雌激素的作用及其他生長因子的異常刺激可能是導(dǎo)致LAM細(xì)胞過度增殖的原因。同時過度增殖的LAM細(xì)胞會累及淋巴管導(dǎo)致淋巴管畸形，該表現(xiàn)與VEGF等生長因子參與疾病發(fā)生有關(guān)。
病理改變
組織學(xué)診斷是LAM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。與發(fā)病機(jī)制對應(yīng)，LAM的兩個標(biāo)志性組織病理學(xué)特征是肺囊性病變和LAM細(xì)胞。大體病理標(biāo)本可見雙肺多發(fā)囊性病變，壁較肺氣腫稍厚，質(zhì)地較蜂窩柔軟。鏡下可見到囊性病變周圍及淋巴管、靜脈中形成LAM細(xì)胞結(jié)節(jié)， LAM細(xì)胞常為梭形，與平滑肌細(xì)胞相比通常具有更淡或有空泡的細(xì)胞質(zhì)。含鐵血黃素沉著也是常見表現(xiàn)。免疫組化方面，可有黑素細(xì)胞的標(biāo)記（human melanoma black [HMB]-45，Melan-A，tyrosinase，microphthalmia transcription factor，NKI/C3）和/或肌細(xì)胞標(biāo)記（smooth muscle actin，pan-muscle actin，muscle myosin，calponin）表達(dá)。另有許多LAM細(xì)胞表達(dá)雌激素及孕激素受體（estrogen receptor [ER]，progesterone receptor [PR]），印證了性激素在LAM發(fā)病機(jī)制中的作用。
【圖1】 典型肺LAM組織學(xué)表現(xiàn)（HE染色），于囊壁可見結(jié)節(jié)增生樣LAM細(xì)胞（箭頭）
臨床表現(xiàn)
最經(jīng)典的散發(fā)型LAM表現(xiàn)為育齡期女性出現(xiàn)反復(fù)自發(fā)性氣胸（36%）和/或乳糜胸水（21%）、乳糜痰（7%），其他非特異的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)包括乏力（70%）、進(jìn)行性呼吸困難（70%）、胸痛（<><><><>
需要注意的是，臨床表現(xiàn)提示LAM的患者，一定要系統(tǒng)篩查全身表現(xiàn)，以區(qū)別為散發(fā)型LAM還是TSC-LAM。TSC-LAM的系統(tǒng)表現(xiàn)還包括：
◆ 皮膚：色素減退斑，亦稱葉狀白斑（ash-leaf spot），血管纖維瘤，鯊魚皮樣斑；
◆ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇、膠質(zhì)神經(jīng)元錯構(gòu)瘤（皮質(zhì)結(jié)節(jié)）、室管膜下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞瘤（subependymal giant cell tumor，SGCT）、白質(zhì)易位；
◆ 心臟：心臟橫紋肌瘤；
◆ 肺：除LAM外，還有多灶性微結(jié)節(jié)性肺細(xì)胞增生（multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia，MMPH）和肺透明細(xì)胞瘤（clear cell tumor of the lung，CCTL）；
◆ 腎臟：腎囊腫，腎血管平滑肌脂肪瘤（TSC-LAM患者中的發(fā)病率高于散發(fā)型LAM）；
◆ 其他：口腔纖維瘤、視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤、惡性腫瘤等。
輔助檢查
HRCT：特征性表現(xiàn)為雙肺實質(zhì)內(nèi)彌漫分布的多發(fā)囊泡影，一般直徑<>
【圖2】肺LAM的典型HRCT表現(xiàn)
肺功能：以阻塞性通氣障礙及彌撒功能障礙為主要特征，通氣障礙早期可表現(xiàn)為小氣道病變或可逆的阻塞性通氣障礙，進(jìn)展期表現(xiàn)為不可逆的阻塞性通氣障礙、限制性通氣障礙及彌散功能減低。
血管內(nèi)皮生長因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）：VEGF-D是一種淋巴管生成相關(guān)的生長因子，近年來發(fā)現(xiàn)LAM患者血清VEGF-D水平異常升高，這可以解釋LAM患者存在淋巴管異常。診斷界值為800而且VEGF-D水平與疾病嚴(yán)重程度相對應(yīng)，更高水平的VEGF-D常提示更加嚴(yán)重的肺部囊性病變及肺功能受損。
診斷與鑒別診斷
診斷流程
LAM：淋巴管平滑肌瘤??；TSC：結(jié)節(jié)性硬化；TSC-LAM：結(jié)節(jié)性硬化-淋巴管平滑肌瘤??；AML：血管平滑肌脂肪瘤；VEGF-D：血管內(nèi)皮生長因子-D；VATS：電視輔助胸腔鏡手術(shù)。
鑒別診斷
1、肺氣腫：多有吸煙史，無吸煙史的青年起病嚴(yán)重肺氣腫患者需警惕α-1抗胰蛋白酶缺乏。多發(fā)彌漫的肺氣腫需與LAM相鑒別。典型肺氣腫以上肺分布為著（α-1抗胰蛋白酶缺乏可能出現(xiàn)下肺分布為著），囊性病變無壁，且氣腫中可見血管及結(jié)締組織組成的「點狀」或「樹枝狀」凸起結(jié)構(gòu)。
2、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（pulmonary langerhans cell histiocytosis，pLCH）：可為吸煙相關(guān)單純累及肺部的pLCH，亦可為系統(tǒng)性LCH累及肺。pLCH的囊性病變的壁較LAM的囊性病變更厚，上肺為著分布，肋膈角不受累。囊性病變早期可為小結(jié)節(jié)，后期可相互融合形成不規(guī)則囊腔。組織學(xué)可見朗格漢斯細(xì)胞（CD-1α染色陽性）。
3、Birt-Hogg-Dubé綜合征（BHD）：同樣表現(xiàn)為雙肺囊性病變，但分布不均勻，多沿支氣管血管束走形，分布較LAM稀疏，大小不等且差異較明顯，薄壁且伴有血管束附于一側(cè)。與LAM類似的是，BHD患者同樣可出現(xiàn)自發(fā)性氣胸或腎臟腫瘤，但腎臟腫瘤非AML而多見腎癌。該病本質(zhì)為FLCN基因突變所致。
治療及預(yù)后
肺功能正?；蜉p度受損患者（FEV1≥70%預(yù)測值）：
◆ 支持治療為主：戒煙，接種流感及肺炎疫苗，適度運(yùn)動。散發(fā)型LAM患者避免外源性雌激素或妊娠。
◆ 可逆性氣道阻塞患者可吸入支氣管擴(kuò)張劑（β2受體激動劑或抗膽堿能藥可能均有用），可部分緩解癥狀，但不影響預(yù)后。
肺功能中重度受損患者（FEV1＜70%預(yù)測值）：
◆ mTOR抑制劑：可抑制TSC基因功能喪失或其他原因?qū)е碌膍TOR復(fù)合物異常激活，從而抑制LAM細(xì)胞的異常增殖。一線治療為西羅莫司，常以小劑量開始給藥，檢測血藥濃度調(diào)整劑量，目標(biāo)谷濃度為小于等于10ng/mL 。西羅莫司是一種抑制性治療而非治愈性治療，其可減緩LAM患者肺功能下降速度，因此如患者可耐受則應(yīng)持續(xù)用藥，停藥后病情進(jìn)展將恢復(fù)原有速度。但是，并非所有LAM患者對西羅莫司的反應(yīng)均良好，研究發(fā)現(xiàn)VEGF-D水平較高的患者對藥物反應(yīng)更佳。不耐受西羅莫司副作用的患者可換用更短效的mTOR抑制劑依維莫司（二線治療），其療效可能與西羅莫司相似。
◆ 多西環(huán)素：可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs），后者是參與LAM發(fā)病的因子之一。有關(guān)多西環(huán)素的療效目前均為小樣本研究，一些肺功能輕度受損的患者可能從治療中獲益，但整體而言多西環(huán)素對于LAM的療效并不滿意，ATS/JRS 2016版指南不推薦使用。
難治或終末期患者：
肺移植：對于足量長程應(yīng)用mTOR抑制劑仍存在肺功能進(jìn)行性加重的患者，肺移植是唯一有效治療手段。在最大型的病例系列研究中（45例雙側(cè)移植，34例單側(cè)移植），30日死亡率為5%，1年時存活率為86%，3年時為76%，5年時為65%。
LAM的自然預(yù)后
未經(jīng)治療者FEV1每年大約下降40~150mL，隨著時間的延長病情進(jìn)展可能加速。LAM患者的中位生存時間各大研究差異較大，西方發(fā)達(dá)國家的中位生存時間為10~20年，我國尚無大型研究給出明確預(yù)后數(shù)據(jù)。
