中晚期癌癥的救命藥到底咋回事？
——聊聊靶向新藥西達(dá)本胺那點(diǎn)事
文/潘戰(zhàn)和 @腫瘤?？漆t(yī)生
廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科副主任醫(yī)師
最近一段時(shí)間，經(jīng)常有患者和家屬以及微博粉絲向我咨詢關(guān)于最近熱炒的治癌新藥“西達(dá)本胺”的相關(guān)問題，咨詢的內(nèi)容無非是想了解這個(gè)藥是不是可以治這個(gè)癌是不是可以治那個(gè)癌？效果到底怎么樣？真有宣傳的那樣神嗎？是不是真能救命？
為什么這個(gè)藥會(huì)突然引發(fā)大家這么關(guān)注？顯然是與各大媒體對(duì)這種藥的宣傳報(bào)道有關(guān)。先來簡(jiǎn)要地看一下央視財(cái)經(jīng)頻道對(duì)“西達(dá)本胺”的報(bào)道，題目：《中國(guó)抗癌藥打破國(guó)外壟斷，救命費(fèi)每月便宜20萬》，以下是報(bào)道的內(nèi)容摘錄：
2015年5月22日，一則新聞引起全社會(huì)的關(guān)注，中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)抗癌新藥西達(dá)本胺獲準(zhǔn)全球上市。這不僅意味著我國(guó)有了自己原創(chuàng)的抗癌新藥，同時(shí)，對(duì)很多中晚期癌癥患者來說，這就是一個(gè)救命的藥。這就是我國(guó)自主研發(fā)的抗癌新藥-西達(dá)本胺。采訪時(shí)央視財(cái)經(jīng)《經(jīng)濟(jì)半小時(shí)》記者了解到，包括微芯公司在內(nèi)，全球僅3家企業(yè)在生產(chǎn)同類藥物，其中兩家在美國(guó)，每月治療費(fèi)用分別為28萬元人民幣和14萬元人民幣。而相比之下，西達(dá)本胺每月費(fèi)用為2萬多元人民幣。
正是這則報(bào)道，引發(fā)癌癥患者和家屬的廣泛關(guān)注。事實(shí)上，“西達(dá)本胺”這種新藥確實(shí)值得我們關(guān)注，也確實(shí)是值得中國(guó)人驕傲的一件事，更是中國(guó)腫瘤界的一件喜事。
問題當(dāng)然不是出在這個(gè)藥本身，這個(gè)藥是個(gè)好藥，是非常有前途的抗腫瘤新藥。但中國(guó)媒體的報(bào)道一向不太客觀，有點(diǎn)浮夸，有點(diǎn)故弄玄虛，為吸引睛球玩些文字游戲，弄得普通老百姓以為這是一個(gè)無所不能的癌癥救命藥，哪有這么簡(jiǎn)單？！
看看記者的用詞：對(duì)很多中晚期癌癥患者來說，這就是一個(gè)救命的藥。
你可能會(huì)問：這有什么問題嗎？
這句話在大眾聽來確實(shí)讓人振奮人心，在癌癥和家屬聽來那就是天下掉下來的天大好消息。新藥的問世，當(dāng)然是好消息，但我必須要潑一潑涼水。
對(duì)癌癥治療來說，這算是一項(xiàng)比較重要的進(jìn)展，但也只是諸多進(jìn)展的一個(gè)小進(jìn)步而己，它只能解決一小部分病人的一小部分問題，對(duì)醫(yī)學(xué)來說，就是添磚加瓦，醫(yī)學(xué)正是在這些一磚一瓦發(fā)展起來的，沒有“小磚小瓦”的累積怎有今天醫(yī)學(xué)的“大廈”？
但醫(yī)學(xué)不是玩文字游戲，不是浮夸，必須客觀，不能搞“假大空”。就西達(dá)本胺這個(gè)藥來說，“對(duì)很多中晚期癌癥患者來說，這就是一個(gè)救命的藥”這句話我相信肯定不是出自專業(yè)人士之口，而記者也應(yīng)該沒有將新聞文稿給專業(yè)人士過目把關(guān)。
這個(gè)藥上市后目前唯一批準(zhǔn)合法使用的適應(yīng)癥只有“復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤”，什么意思？也就是說，目前它只能用于淋巴瘤，而且是非霍奇淋巴瘤，而且是T細(xì)胞非霍奇淋巴瘤，而且還不能一線使用，僅用于經(jīng)過一線化療后復(fù)發(fā)的病人或是一線化療后持續(xù)進(jìn)展腫瘤未控或短期內(nèi)復(fù)發(fā)的難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤。看到了嗎？有這么多的限制詞！不是T細(xì)胞淋巴瘤一開始就可以用，也就是暫時(shí)還不能用于一線，更不是所有非霍奇金淋巴瘤都可以用（非霍奇金淋巴瘤包括幾十種之多的亞型，外周T細(xì)胞淋巴瘤只是其中的亞型之一），更不是所有的淋巴瘤都可以用（淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，前者分為兩大類五個(gè)亞型，后者包括四五十種亞型之多），而其他所有實(shí)體腫瘤（所有你能想到的、經(jīng)常聽到的那些癌癥，比如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌等等等等等）目前都不適用這種藥。
你可能會(huì)問，這么好的藥，為什么不能用？醫(yī)學(xué)不是想當(dāng)然，必須得有證據(jù)，因?yàn)槟壳斑€沒有證據(jù)支持這個(gè)藥對(duì)其他癌癥有效，目前唯一有臨床研究證據(jù)支持的就是有“復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤”這個(gè)適應(yīng)癥，所以暫時(shí)只能用于治療復(fù)發(fā)及難治性的外周T細(xì)胞淋巴瘤，除了這個(gè)癌癥之外，如果你還在問：XX癌能不能用這個(gè)藥？很遺憾地告訴你：目前暫時(shí)不能！至于以后能不能，這個(gè)藥是否對(duì)其他癌癥有效，得等待更多的研究數(shù)據(jù)出來才能回答，在更多的研究結(jié)果出來之前，它就只能用于治療“復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤”。
有人又得問：那我試一下可以嗎？可以！但不是隨意試，隨后肯定會(huì)有這種藥的進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床研究，有機(jī)會(huì)建議盡量去參加臨床試驗(yàn)。醫(yī)學(xué)是嚴(yán)肅的也是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模藚⒓诱?guī)的臨床試驗(yàn)，不允許隨意超適應(yīng)癥試用新藥，因?yàn)樾Ч粗?，副作用未知，風(fēng)險(xiǎn)未知，一切未知。
西達(dá)本胺說明書中【適應(yīng)癥】：西達(dá)本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長(zhǎng)期生存方面的獲益尚未得到證實(shí)，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
不要稍稍跟世界發(fā)展的步伐跟得緊一些，稍稍弄出一點(diǎn)成績(jī)就好像是征服了世界一般。對(duì)于癌癥，我們要理性，要客觀，有了成績(jī)我們當(dāng)然要高興，但也不要?jiǎng)硬粍?dòng)弄個(gè)什么“攻克癌癥”、“征服癌癥”之類的新聞出來。要是這樣的話，歐美國(guó)家的“攻克”、“突破”、“奇跡”忙不過來。全世界每年都有很多腫瘤治療方面的進(jìn)展，主要是各類新藥，而且以靶向藥物為主，所有這些進(jìn)展都只是解決一小部分的問題，沒有哪一項(xiàng)進(jìn)展能解決所有問題。
說說西達(dá)本胺這個(gè)藥本身吧。（以下內(nèi)容稍顯專業(yè)，可能更適合腫瘤專業(yè)人士閱看。當(dāng)然如果非專業(yè)人士也能看懂個(gè)大概，我會(huì)感到非常欣慰）。
西達(dá)本胺（chidamide）是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi），實(shí)質(zhì)也是一種靶向治療藥物，它針對(duì)的就是組蛋白去乙酰化酶。
這得先簡(jiǎn)單地說一說表觀遺傳學(xué)。什么是表觀遺傳？是指DNA的序列并不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，而且這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。細(xì)胞狀態(tài)不僅可以通過基因變異而改變，也可以能過這種表觀遺傳的改變而改變。
表觀遺傳學(xué)可被定義為一種保證正確的基因在正確的時(shí)間被表達(dá)，并確保正確表達(dá)數(shù)量及表達(dá)位置的過程，如果表觀遺傳被操控，基因的表達(dá)當(dāng)然會(huì)出現(xiàn)問題，因此，表觀遺傳過程中的相關(guān)操控蛋白（調(diào)節(jié)蛋白）就可以成為我們用來作為腫瘤治療的合適靶點(diǎn)，而編碼這些調(diào)節(jié)蛋白的基因突變被越來越多地發(fā)現(xiàn)，其中的一部分是惡性表象發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因。
DNA的甲基化和去甲基化、組蛋白修飾（乙酰化和去乙?；┑榷紝儆诒碛^遺傳學(xué)的范疇，它們是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、基因復(fù)制修飾的重要途徑和調(diào)控信號(hào)，比如，通過對(duì)組蛋白進(jìn)行修飾來控制基因復(fù)制：乙?；饔檬腔驈?fù)制許可的信號(hào)標(biāo)志，去乙?；腔驈?fù)制的阻止標(biāo)志，通過調(diào)控基因復(fù)制，從而調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)。而組蛋白的乙?；腿ヵ；枰柚懊浮边@個(gè)工具，通過抑制組蛋白去乙?；傅墓δ?，從而達(dá)到調(diào)控調(diào)控組蛋白的乙酰化和去?；揎椷^程，從而調(diào)控腫瘤的表觀遺傳學(xué)改變，從而改變腫溜的生長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的目的。
西達(dá)本胺正是組蛋白去乙?；傅囊种苿?，是靶向表觀遺傳學(xué)的口服靶向藥物，但它是具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的亞型選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?，屬于全新作用機(jī)制的表觀遺傳調(diào)控劑類新型靶向抗腫瘤藥物。當(dāng)然，以上是為了讓大家好理解進(jìn)行的一個(gè)傻瓜式梳理，事實(shí)上，西達(dá)本胺的作用機(jī)制和靶標(biāo)要比這個(gè)復(fù)雜。它的主要靶標(biāo)是針對(duì)著與腫瘤發(fā)生和發(fā)展高度相關(guān)的第Ⅰ大類HDAC亞型，通過對(duì)特定HDAC亞型的抑制及由此產(chǎn)生的染色質(zhì)重構(gòu)與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用（即表觀遺傳調(diào)控作用），抑制淋巴及血液腫瘤的細(xì)胞周期并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用及抑制腫瘤病理組織的炎癥反應(yīng)。
由于外周T細(xì)胞淋巴瘤在治療上目前沒有太有效的辦法，而復(fù)發(fā)和難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤更是難中之難，讓我們腫瘤科醫(yī)生和血液科醫(yī)生很是頭痛。一種新藥通常最先研發(fā)的動(dòng)力就是來自那些難搞定的疾病或亞型。由于相關(guān)的基礎(chǔ)研究找到了表觀基因改變?cè)赥細(xì)胞淋巴瘤上的重要證據(jù)，相關(guān)的新藥研究當(dāng)然首先用于這種腫瘤病人身上。
西達(dá)本胺在一項(xiàng)關(guān)鍵性的Ⅱ期臨床研究中（注冊(cè)II期臨床試驗(yàn)），共有83例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者入組，其中79例患者進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)，主要療效指標(biāo)總客觀有效率為28%，中位的緩解持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月，中位總生存期為21.4個(gè)月。
西達(dá)本胺在中國(guó)進(jìn)行多項(xiàng)腫瘤臨床試驗(yàn)的同時(shí)，也是我國(guó)首個(gè)獲美國(guó)FDA核準(zhǔn)在美國(guó)進(jìn)行臨床研究的中國(guó)原創(chuàng)化學(xué)新藥，這是很難得的！也就是說，人家美國(guó)承認(rèn)我們的原研新藥了，允許在美國(guó)進(jìn)行臨床研究。目前西達(dá)本胺已在美國(guó)完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究，正在開展Ⅰb期研究。
此外，研究還提示，西達(dá)本胺通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，具有誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等功能，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)諸如鉑類、紫杉醇及拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑類藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在抗腫瘤作用。正是基于此，目前西達(dá)本胺與化療藥物聯(lián)合治療肺癌的臨床研究及其他多種實(shí)體腫瘤的臨床研究正在進(jìn)行中。在我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的食品藥物管理局（TFDA）批準(zhǔn)下也正在進(jìn)行進(jìn)口注冊(cè)和實(shí)體瘤聯(lián)合用藥等不同適應(yīng)證的臨床研究。研究結(jié)果同樣值得期待！
其實(shí)除了中國(guó)最近剛上市的這個(gè)“西達(dá)本胺”，早在2006年就有一種組蛋白去乙?；敢种苿?strong>Vorinostat（SAHA，伏立諾他）被批準(zhǔn)用于一種特殊的原發(fā)皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤——蕈樣霉菌?。∕F）的治療，其有效率約為30%左右。
此外，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的組蛋白去乙?；敢种苿┻€有romidepsin（羅咪酯肽）和belinostat（貝立諾他）。romidepsin單藥治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，完全緩解率約為15%~22%，總有效率約為22%~38%，其中一項(xiàng)研究的中位總生存期達(dá)到11.3個(gè)月。Belinostat治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，完全緩解率和總有效率分別為10%和26%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月。
這些研究結(jié)果數(shù)據(jù)，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤來說，當(dāng)然是不錯(cuò)的成績(jī)，但你能說這種癌癥治好了嗎？能說就救了命嗎？也只是有限控制！當(dāng)然比以前有所進(jìn)步，但你能說這種癌癥被攻克了嗎？NO！對(duì)于醫(yī)學(xué)方面的進(jìn)展，我們必須正確理解，理性面對(duì)，沒辦法，醫(yī)學(xué)上所謂的重要進(jìn)展甚至所謂的“突破”可能與普通老百姓的理解和期待相差甚遠(yuǎn)。不要期望一夜間癌癥被攻克，事實(shí)上癌癥本就不該用“攻克”這個(gè)詞，更不要期望某一種藥可以“包治百癌”，不可能！
當(dāng)然，從以上數(shù)據(jù)可以看出西達(dá)本胺相比romidepsin和belinostat似乎在療效上更有優(yōu)勢(shì)，而且在副作反應(yīng)方面也有優(yōu)勢(shì)，其不良反應(yīng)主要是可控的血液毒性和消化道毒性及乏力等。還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)就是西達(dá)本胺是口服藥，使用方便，患者的依從性也會(huì)更好，而且價(jià)格顯然也有明顯優(yōu)勢(shì)，關(guān)鍵是romidepsin和belinostat在中國(guó)還未上市，因此在中國(guó)你還用上美國(guó)這兩種藥，現(xiàn)在我們有了類似的藥，是我們自己研發(fā)的，效果不比他們的差，而且可能更優(yōu)一些。
因此，作為中國(guó)人，西達(dá)本胺確實(shí)是值得我們驕傲的！！但也只是為腫瘤治療的進(jìn)步添了一小塊磚而己，我們只能有限的驕傲，否則就成了無知的浮夸。
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