原創(chuàng) 施國明,黃曉勇等 普外空間 2022-01-11 20:28
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作者：施國明,黃曉勇,任正剛,陳漪,程蕾蕾,杜世鎖,方藝,葛寧靈,李愛民,李蘇,李曉牧,盧倩,陸品相,孫建方,王漢萍,魏來,徐立,楊國歡,曾昭沖,張嵐,張力,趙海濤,趙靈,趙明,周愛萍,劉榮樂,劉新會,伍家鳴,張瑩,樊嘉,周儉,中華醫(yī)學會腫瘤學分會肝癌學組
文章來源：中華消化外科雜志, 2021,20(12)
摘 要
免疫檢查點抑制劑（ICIs）的臨床應用顯著改善肝細胞癌（簡稱肝癌）病人預后。隨著ICIs在肝癌中的廣泛應用，免疫相關不良反應（irAE）越來越受到重視。肝癌復雜的疾病特征和多手段結合的治療模式對irAE管理提出挑戰(zhàn)。因此，《肝癌免疫檢查點抑制劑相關不良反應管理中國專家共識（2021版）》編審委員會組織多學科專家共同討論并制訂該共識。該共識聚焦肝癌irAE管理相關問題，提出建議，旨在提高臨床醫(yī)師規(guī)范、安全用藥的能力，從而使病人從免疫治療中得到最大獲益。
一、肝癌ICIs治療常見irAE
肝癌行ICIs治療時，除ALT和（或）AST升高外，病人不良反應與其他惡性腫瘤行ICIs治療的irAE類似，范圍幾乎累及所有器官。免疫治療與局部治療（消融治療、TACE、內外放療等）及系統(tǒng)性治療（靶向治療、化療、不同靶點ICIs聯(lián)合治療）的聯(lián)合應用會增加病人不良反應發(fā)生率，對irAE的診斷和管理造成困難。
肝癌行ICIs單藥治療、ICIs聯(lián)合系統(tǒng)性治療（靶向治療、不同靶點ICIs聯(lián)合治療）后，病人各系統(tǒng)irAE發(fā)生率見圖1。肝癌病人發(fā)生irAE最常見器官或系統(tǒng)包括皮膚、結腸、肝臟和內分泌系統(tǒng)，其他相對少見但會威脅病人生命的irAE包括間質性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對應的irAE譜不同，CTLA-4抗體引起的irAE主要包括結腸炎和垂體炎；PD-1和（或）PD-L1抗體常見的irAE包括甲狀腺功能減退和間質性肺炎。目前，肝癌行ICIs聯(lián)合局部治療的研究僅為小樣本臨床試驗，病人不良反應發(fā)生率數(shù)據(jù)可能存在較大偏倚，本文不做過多闡述。
二、常見irAE的臨床表現(xiàn)及管理
發(fā)生irAE的常見器官或系統(tǒng)包括肝臟、皮膚、胃腸道、胰腺、內分泌系統(tǒng)、心臟、腎臟和肺。
（一）肝臟
ICIs引起的肝臟irAE，稱為免疫介導的肝炎（immune-mediated hepatitis，IMH）。與傳統(tǒng)治療方式引起的直接性肝損傷或經特異性藥物治療引起的肝損傷不同，IMH為間接性肝損傷，主要由機體免疫反應增強所致。
1.IMH的診斷：IMH無特征性表現(xiàn)，規(guī)律隨訪的實驗室檢查有助于發(fā)現(xiàn)IMH，確診依賴于組織病理學檢查。
（1）臨床表現(xiàn)
IMH發(fā)生較為隱匿，個體表現(xiàn)差異較大，通常無特殊臨床表現(xiàn)或癥狀，也可伴隨其他消化道癥狀，如納差、乏力等。
（2）實驗室檢查
IMH實驗室檢查表現(xiàn)為ALT、AST升高，伴或不伴TBil或ALP升高。
（3）影像學檢查
IMH影像學檢查無特征性表現(xiàn)。彩色多普勒超聲檢查可表現(xiàn)為肝實質彌漫性回聲信號減弱伴門靜脈分支回聲信號增強，且常伴有膽囊壁增厚或膽囊區(qū)水腫。CT或MRI檢查可顯示彌漫性肝密度減低或T2加權成像高信號，注射造影劑后呈不均勻強化。發(fā)生嚴重IMH的病人可能有肝腫大、門靜脈周圍水腫等改變。雖然影像學檢查無特征性表現(xiàn)，但其可排除腫瘤超進展或腫瘤壓迫所致肝功能異常。
（4）肝臟穿刺活組織病理學檢查
肝臟穿刺活組織病理學檢查對IMH診斷極有幫助。PD-1或PD-L1抗體單藥治療引起的IMH主要表現(xiàn)為均勻分布于肝小葉內及匯管區(qū)的炎性病變，炎性細胞以CD8+T淋巴細胞為主；肝細胞水腫，伴空泡變、點灶狀壞死等，部分肝細胞內膽汁淤積；可發(fā)現(xiàn)中央靜脈內皮、小膽管炎性病變等。少數(shù)發(fā)生嚴重IMH的病人可發(fā)現(xiàn)門靜脈纖維化改變或淋巴細胞性膽管炎致膽管缺失綜合征。CTLA-4抗體治療引起的IMH多表現(xiàn)為廣泛肝小葉病變，包括有竇組織細胞增生和中央靜脈內皮炎性病變，CTLA-4抗體治療相關性肉芽腫性肝炎表現(xiàn)為組織中央有巨噬細胞環(huán)繞的脂質空泡，外圍為纖維蛋白環(huán)，最外層為組織細胞。
2.IMH的鑒別診斷：ICIs引起的IMH，需要與病毒性（包括嗜肝病毒和其他病毒）肝炎復發(fā)、肝硬化失代償導致肝功能異常、肝癌進展、自身免疫性肝炎以及其他合并用藥引起的肝臟毒性進行鑒別診斷。HBV、自身抗體等實驗室檢查及影像學檢查有助于鑒別診斷，肝臟穿刺活組織病理學檢查結果可用于最終確診。
3.IMH的管理
（1）分級管理
1級：可不中斷ICIs治療，每周監(jiān)測1次肝功能。
2級：需暫緩ICIs治療，口服潑尼松0.5~1 mg/（kg·d），每3天監(jiān)測1次肝功能，待肝功能好轉后逐步減量。
3級：需停止ICIs治療，靜脈滴注甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d），每1~2 d監(jiān)測1次肝功能；降至2級后，可改為等效的潑尼松口服，并逐步減量。
4級：需永久停用ICIs治療，病人立即靜脈滴注甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d）并住院治療，每天監(jiān)測1次肝功能；降至2級后，可改為等效的潑尼松口服，并逐步減量。
應用激素藥物治療IMH過程需密切監(jiān)測肝功能，激素藥物治療總療程建議>4周。
（2）3級以上IMH經靜脈滴注激素藥物治療>3 d仍無好轉，需及時加用嗎替麥考酚酯，口服500~1 000 mg，2次/d；加用嗎替麥考酚酯仍無好轉，可考慮他克莫司聯(lián)合治療；有條件的醫(yī)療中心建議請肝病專科醫(yī)師會診。英夫利昔單克隆抗體因具有潛在肝臟毒性，不推薦用于IMH治療。
（3）其他治療：有研究結果提示經激素和嗎替麥考酚酯治療無效的急性重型肝炎可考慮應用抗胸腺細胞球蛋白，此外，血漿置換，IL-6單克隆抗體、CD20單克隆抗體也可用于危重和難治性肝毒性病例治療。有經驗的醫(yī)療中心可考慮聯(lián)合應用上述方法。
推薦意見1：目前IMH尚無特異性預測生物標志物，其預防較為困難。建議在開展ICIs治療前，全面評估病人發(fā)生IMH的易感性，以便在發(fā)生IMH后進行評估和診斷。
推薦意見2：IMH的處理需合理應用激素和免疫抑制劑。3級以上IMH推薦行肝臟穿刺活組織病理學檢查。對于有經驗的醫(yī)療中心，可于ICIs治療后肝功能異常早期行肝臟穿刺活組織病理學檢查以確診IMH。需注意病人ALT、AST升高常伴隨凝血功能異常，會增加行肝臟穿刺時出血發(fā)生率。
推薦意見3：ICIs引起的IMH預后總體較好，病人較少發(fā)生肝功能衰竭或死亡，通常治療1~3個月病人肝功能可恢復至其治療前水平。
（二）皮膚
1.irAE的診斷
（1）發(fā)疹性藥疹（麻疹型或斑丘疹型藥疹）
發(fā)疹性藥疹最為常見，表現(xiàn)為對稱分布于軀干、四肢的紅斑、丘疹，且漸趨融合，一般于1~2周內自行消退。斑丘疹型藥疹可能是大皰性藥疹或重癥藥疹的早期表現(xiàn)，對于伴有面部水腫、黏膜受累及皮損疼痛的病人，應密切監(jiān)測皮膚損傷的變化。
（2）炎癥性皮膚病樣藥物反應
炎癥性皮膚病樣藥物反應可表現(xiàn)為皮膚瘙癢癥、濕疹樣藥疹、銀屑病樣藥疹、苔蘚樣藥疹、輕型多形紅斑樣藥疹、痤瘡樣藥疹（丘疹膿皰性疹）、結締組織病樣藥物反應等。ICIs引起的irAE與原發(fā)疾病如原發(fā)性銀屑病難以直接鑒別，應結合病人用藥史、癥狀潛伏期以及相關實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、自身免疫抗體、皮膚損害活組織病理學檢查及直接免疫熒光檢查等）綜合診斷。
（3）大皰性藥疹
大皰性類天皰瘡是大皰性藥疹最常見類型，常發(fā)生于ICIs治療5~6個月后，自身水皰病抗體檢查常顯示BP180抗體陽性。少數(shù)行CTLA-4抗體治療的病人可發(fā)生皰疹樣皮炎性皮膚不良反應。
（4）嚴重皮膚不良反應（severe cutaneous adverse reactions，SCARs）
SCARs主要包括急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）、Stevens-Johnson綜合征、Stevens-Johnson綜合征與中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）重疊、TEN及伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應（藥物超敏反應綜合征）。除皮膚損害外，病人可伴有明顯黏膜受累、發(fā)熱、淋巴結腫大和肝功能異常等內臟器官受累表現(xiàn)。雖然SCARs發(fā)病率較低，但病死率較高。
（5）反應性皮膚毛細血管增生癥（reactive cuta-neous capillary endothelial proliferation，RCCEP）
RCCEP是PD-1抗體卡瑞利珠單克隆抗體特有的皮膚不良反應，在肝癌病人中發(fā)生率為67%，分級主要為1級和2級。RCCEP的臨床表現(xiàn)主要為紅痣型，亦可呈珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤樣型改變，組織病理學表現(xiàn)為真皮毛細血管內皮細胞增生。有研究結果顯示：卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合化療或阿帕替尼治療肝癌可降低RCCEP發(fā)生率。
2.irAE的鑒別診斷
ICIs引起的皮膚irAE需要與慢性肝病（如丙型病毒性肝炎）及原發(fā)性膽汁性肝硬化引起的皮膚瘙癢癥，其他藥物（如靶向藥物）引起的皮膚損害以及其他原發(fā)性皮膚疾病如硬皮病、銀屑病等進行鑒別診斷。
3.irAE的管理
irAE的管理需根據(jù)其具體種類及分級進行。見表1。
推薦意見4：開展ICIs治療前，評估病人發(fā)生皮膚irAE的易感性（銀屑病病史或家族史、結締組織病史、藥物過敏史等），完善實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、自身免疫抗體、皮膚損害活組織病理學檢查和皮膚直接免疫熒光檢查等），有利于后續(xù)評估和診斷。
推薦意見5：行ICIs治療病人發(fā)生皮膚損害，必要時請皮膚科醫(yī)師會診以輔助診斷，難以鑒別診斷時行活組織病理學檢查。
推薦意見6：大部分皮膚irAE經早期發(fā)現(xiàn)并對癥治療可及時恢復，不影響后續(xù)ICIs治療。嚴重皮膚irAE需暫?；蛴谰猛Ｓ肐CIs治療，給予病人激素和免疫抑制劑治療，并請皮膚科醫(yī)師會診。對于暫停ICIs治療的病人，待irAE分級降至≤1級后，經充分溝通可恢復ICIs治療，但需密切監(jiān)測隨訪。
（三）胃腸道及胰腺
主要介紹免疫性結腸炎及胰腺炎。
1.免疫性結腸炎
（1）診斷
免疫性結腸炎的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和ICIs用藥史，排除其他誘因如感染、藥物、原發(fā)疾病等綜合判斷。免疫性結腸炎通常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液便、血便、發(fā)熱等，部分病人可能合并肛周疾?。ǜ丿洝⒏亓?、肛門膿腫）。
（2）鑒別診斷
免疫性結腸炎需與感染性結腸炎、非甾體抗炎藥物相關結腸炎、放射性腸炎、缺血性腸炎等進行鑒別診斷。病人發(fā)生腹痛時需與肝癌破裂出血、腫瘤相關疼痛等進行鑒別診斷?？梢罁?jù)病人病史、腹部增強CT檢查等結果，經消化內科醫(yī)師會診并完善結腸鏡活組織病理學檢查后進行鑒別診斷。
（3）管理
建議進行分級管理。
1級：24~48 h內需密切監(jiān)測病情變化，若癥狀持續(xù)，需行糞便常規(guī)檢查和血常規(guī)檢查，病人需清淡飲食，必要時口服補液、使用止瀉藥物對癥處理。
2級：建議行結腸鏡檢查，并同時開始激素治療［口服潑尼松或甲潑尼龍1 mg/（kg·d）］；若激素治療2~3 d癥狀無改善或加重，增加激素劑量至2 mg/（kg·d），可考慮增加英夫利昔單克隆抗體或維多珠單克隆抗體治療，并暫停ICIs治療。
3~4級：建議行結腸鏡檢查（必要時增加腹盆腔增強CT檢查），并同時開始激素治療［靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d）］；若激素治療1~2 d癥狀無改善或加重，可考慮增加英夫利昔單克隆抗體或維多珠單克隆抗體治療。3級病人永久停用CTLA-4抗體，不良反應得到控制后可考慮重啟PD-1和（或）PD-L1抗體治療；4級病人永久停用ICIs。
推薦意見7：免疫性結腸炎需排除其他病因后才能診斷，無法確定時行結腸鏡活組織病理學檢查。
推薦意見8：≥2級免疫性結腸炎無需等待結腸鏡活組織病理學檢查結果，盡早應用激素和對癥支持治療。
2.免疫性胰腺炎：
目前肝癌病人免疫性胰腺炎發(fā)生率尚不明確。
（1）診斷與鑒別診斷
免疫性胰腺炎表現(xiàn)為脂肪酶、淀粉酶升高，伴或不伴腹痛。中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高時可行腹部增強CT檢查或MRCP檢查，并結合病史進行診斷。免疫性胰腺炎需與炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等進行鑒別診斷。
（2）管理
輕度無癥狀伴淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等，評估并排除ICIs治療引起的胰腺炎后，可繼續(xù)ICIs治療。
中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等，同時行腹部增強CT檢查或MRCP檢查，評估并排除ICIs治療引起的胰腺炎，待癥狀緩解后可繼續(xù)行ICIs治療。
2級：暫停ICIs治療，請消化內科醫(yī)師會診，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理。
3級：停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理，口服或靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍0.5~1 mg/（kg·d）。
4級：永久停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理，口服或靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d）。
推薦意見9：排除其他病因，確診為免疫性胰腺炎后，停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對癥處理，≥3級時給予激素治療。
（四）內分泌系統(tǒng)
內分泌系統(tǒng)irAE包括甲狀腺功能障礙或甲狀腺毒癥、垂體炎、腎上腺功能不全和糖尿病等，以甲狀腺功能障礙、垂體炎常見，腎上腺功能不全、糖尿病等少見。
1.甲狀腺功能障礙：甲狀腺功能障礙是最常見內分泌系統(tǒng)irAE，主要包括甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）、甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）和甲狀腺炎。
（1）診斷①臨床表現(xiàn)
甲減臨床表現(xiàn)為乏力、疲勞、情緒低落、體質量輕度增加、便秘、聲音嘶啞等，嚴重時會出現(xiàn)認知改變，也有部分病人幾乎沒有癥狀。
甲亢臨床表現(xiàn)為食欲亢進、心悸、易怒、多汗、失眠等。
需要注意的是部分原發(fā)性甲減病人早期會出現(xiàn)甲狀腺毒癥表現(xiàn)。
②實驗室檢查
主要監(jiān)測病人行ICIs治療前后甲狀腺激素水平改變。ICIs誘發(fā)的原發(fā)性甲減，病人血清促甲狀腺激素升高、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低。
ICIs誘發(fā)的甲亢，病人血清促甲狀腺激素降低、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸升高。
病人血清促甲狀腺激素降低或正常、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低是繼發(fā)性甲減的特征，但不能排除垂體前葉功能減退。促甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體檢測可呈或不呈陽性改變。
（2）鑒別診斷
合并肝臟基礎疾病如肝硬化、脂肪肝病人常發(fā)生甲狀腺功能異常，因此，肝癌病人行ICIs治療引起的甲狀腺功能異常需與之進行鑒別診斷。肝硬化病人的游離甲狀腺素升高、游離三碘甲腺原氨酸降低，其中游離三碘甲腺原氨酸降低水平主要與肝功能異常程度相關。完善甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體檢測有利于鑒別診斷。
（3）管理①甲減
1級：無癥狀，繼續(xù)ICIs治療。
2~3級：出現(xiàn)嚴重癥狀時暫停ICIs治療，待癥狀消失后重啟治療；促甲狀腺激素>10 IU/L時，補充甲狀腺素。
4級：危及生命，需緊急干預處理，可參照黏液性水腫昏迷處理，應用潑尼松治療，永久停用ICIs。
②甲亢
1級：無癥狀，繼續(xù)ICIs治療。
2~3級：出現(xiàn)嚴重癥狀時暫停ICIs治療，待癥狀消失后重啟治療；可使用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶。
4級：危及生命，需緊急干預處理，參照甲亢危象處理，應用潑尼松治療，永久停用ICIs。
若癥狀明顯，需使用β-受體阻滯劑（如普萘洛爾）緩解癥狀。4~6周復查甲狀腺功能，若促甲狀腺激素仍低于正常值，且游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低，需及時行攝碘率檢查以排除Graves病。
推薦意見10：肝癌病人常伴甲狀腺激素水平異常，需與ICIs治療引起的甲狀腺功能障礙相鑒別，明確診斷后及時對癥處理；甲減需明確病因，需要注意由垂體炎等引起的繼發(fā)性甲減。
推薦意見11：2~3級甲減或甲亢可通過暫停ICIs，予以甲狀腺激素補充或抗甲狀腺藥物控制癥狀；4級甲減或甲亢需停用ICIs，應用糖皮質激素及時處理。
2.垂體炎：ICIs治療引起的垂體炎，其臨床癥狀先于實驗室指標異常發(fā)生。
（1）診斷①臨床表現(xiàn)
常見臨床表現(xiàn)為頭痛和疲勞，其他癥狀包括低血壓、惡心、腹痛、厭食、體質量下降、性欲減退、多尿和多飲等。
②實驗室檢查
ICIs治療引起的垂體炎常缺乏多種激素，包括性激素、胰島素樣生長因子、泌乳素、甲狀腺激素、皮質醇和促腎上腺皮質激素等。
③影像學檢查
MRI檢查可發(fā)現(xiàn)垂體體積中度增大。
（2）鑒別診斷
ICIs治療引起的垂體炎臨床表現(xiàn)均不典型，因此，臨床上需要與原發(fā)病或其他疾病引起的垂體炎進行鑒別診斷。MRI檢查的靈敏度較高，有助于鑒別腫瘤轉移、感染性垂體疾病、垂體腺瘤等，但MRI檢查結果正常不能排除亞臨床垂體炎。
（3）管理
1級：無癥狀，繼續(xù)ICIs治療。
2~3級：暫停ICIs治療，口服醋酸可的松25.0~37.5 mg/d，待癥狀緩解后可考慮重啟ICIs治療。出現(xiàn)嚴重頭痛、低鈉血癥或占位癥狀，靜脈滴注治療劑量糖皮質激素如潑尼松1 mg/（kg·d），同時結合病人激素水平予以相應補充，需注意激素補充順序。
4級：危及生命，需緊急干預處理，暫停ICIs治療至急性癥狀緩解；靜脈滴注大劑量糖皮質激素［潑尼松2 mg/（kg·d）或等效藥物］，積極治療原發(fā)病、去除誘因。
推薦意見12：頭痛和疲乏是ICIs治療引起垂體炎的常見癥狀，診斷依賴于垂體靶腺激素水平檢測及垂體MRI檢查。
推薦意見13：3~4級病人在急性期應暫停ICIs治療，定期監(jiān)測激素水平并積極給予相關激素替代治療。
3.內分泌系統(tǒng)irAE監(jiān)測篩查流程：為及早識別ICIs治療引起的內分泌系統(tǒng)irAE，建議于治療前、中、后期進行監(jiān)測篩查。見圖2。
（五）心臟
ICIs引起的免疫性心肌炎發(fā)生率較低，但致死率較高。目前肝癌病人免疫性心肌炎發(fā)生率尚不明確，尚未發(fā)現(xiàn)肝癌病人免疫性心肌炎有明顯特征性。
1.診斷：免疫性心肌炎的診斷需完善常規(guī)心血管相關指標檢查和評估，包括收集病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查資料，完善心肌損傷生物標志物、利鈉肽、D-二聚體、心電圖和超聲心動圖等檢查，并進行主動檢測（ICIs首次治療后7 d內及隨后每次治療前后）。
（1）臨床表現(xiàn)
可表現(xiàn)為無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀或暴發(fā)性心肌炎。初始癥狀多為非特異性，如乏力、心悸和氣短等；重癥心肌炎常伴發(fā)其他irAE，如肌炎，呼吸功能障礙、肝功能異常、甲狀腺功能異常等。典型心肌炎臨床綜合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包積液等表現(xiàn)。
（2）心電圖
約90%的病人心電圖檢查異常，可表現(xiàn)為各種類型的心律失常，其中相對特異性的表現(xiàn)為房室傳導阻滯。
（3）心肌損傷生物標志物
約90%的病人出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，且伴臨床癥狀的病人通常升高明顯；約70%的病人出現(xiàn)利鈉肽升高。
（4）超聲心動圖
<50%的病人出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降，其中部分病人表現(xiàn)為嚴重左心室收縮功能異常（左心室射血分數(shù)<35%），可能有節(jié)段室壁運動異常、彌漫性左心室收縮功能減退、心腔擴大或心室壁增厚等改變。
（5）心臟MRI檢查
有研究結果顯示：免疫性心肌炎病人出現(xiàn)心肌晚期釓增強的比例<50%，低于傳統(tǒng)病因所致的心肌炎；約40%的病人左心室射血分數(shù)>50%，其他表現(xiàn)包括T2加權成像短時間反轉恢復序列信號升高。
免疫性心肌炎診斷流程見圖3。
2.鑒別診斷：需要與原發(fā)性心血管疾病加重、急性冠脈綜合征、肺栓塞、腫瘤進展及其并發(fā)癥、其他腫瘤治療引起的心血管并發(fā)癥及其他原因所致的心肌炎等進行鑒別診斷。
3.管理
1級：亞臨床心肌損傷。僅有心臟損傷生物標志物升高，無心血管癥狀、心電圖、超聲心動圖改變。請心血管科醫(yī)師會診，完善檢查；若心臟損傷標志物輕度異常且保持穩(wěn)定，可繼續(xù)ICIs治療；若心臟損傷標志物進行性升高，應暫緩ICIs治療，必要時給予糖皮質激素治療；若診斷為無癥狀心肌炎，暫停ICIs治療，立即給予甲潑尼龍治療，初始劑量1~4 mg/（kg·d），持續(xù)3~5 d后逐漸減量。心臟損傷生物標志物恢復至治療前水平后繼續(xù)激素治療2~4周，可重啟ICIs治療，但需加強監(jiān)測。
2級：輕微心血管癥狀，伴心臟損傷生物標志物和（或）心電圖異常。病人立即停止ICIs治療并臥床休息，請心血管科醫(yī)師會診，心電監(jiān)護，完善檢查并立即給予激素治療；若激素治療不敏感，酌情聯(lián)用其他免疫抑制劑；心臟損傷生物標志物恢復至治療前水平后慎重重啟ICIs治療。
3~4級：明顯的心血管癥狀或危及生命，永久停用ICIs。病人需住院緊急處理，多學科團隊（心血管科、危重癥醫(yī)學科等）會診，ICU級別監(jiān)護，完善檢查；立即給予甲潑尼龍沖擊治療，500~1 000 mg/d，持續(xù)3~5 d后逐漸減量；心臟損傷生物標志物及心臟功能恢復至治療前水平后繼續(xù)激素治療4周；心律失常病人必要時安裝起搏器，危重癥病人及時給予循環(huán)、呼吸支持；對于激素治療24 h無改善病人，聯(lián)用其他免疫抑制劑+血漿置換+生命支持。
推薦意見14：通過實驗室檢查和影像學檢查及早識別心肌炎，并進行主動檢測。懷疑為無癥狀或2級以上心肌炎，立即停用ICIs治療，并采用激素常規(guī)治療。激素治療不敏感或無效，可聯(lián)用其他免疫抑制劑，必要時給予血漿置換或生命支持。
（六）腎臟
急性腎損傷是ICIs治療引起的最常見irAE，應用兩種ICIs序貫治療或ICIs聯(lián)合化療會增加急性腎損傷的發(fā)生率。
1.診斷
（1）臨床表現(xiàn)及檢查
ICIs治療引起腎臟損傷臨床表現(xiàn)為腎功能快速減退、不同程度的蛋白尿，新發(fā)高血壓病或既往血壓控制良好的高血壓病人出現(xiàn)血壓控制不佳。
（2）組織病理學特征
急性腎小管間質性腎炎是最常見的組織病理學特征。ICIs治療引起腎小球病變相對少見，其中寡免疫性腎小球腎炎伴血管炎較為常見，其次為足細胞病變（包括微小病變和局灶節(jié)段腎小球硬化）和C3腎小球病。有研究結果顯示：約40%腎小球病變的病人合并急性腎小管間質性腎炎。目前，ICIs治療引起腎小球病變的發(fā)病率和類型有所增加，對于新發(fā)蛋白尿或者24 h尿蛋白定量>1g的病人、蛋白尿合并血尿病人、疑似急性腎小管間質性腎炎但常規(guī)劑量激素治療無反應的病人，建議盡早轉診腎內科，必要時行腎臟穿刺活組織病理學檢查以明確診斷，指導治療。
2.鑒別診斷
（1）急性腎損傷病因鑒別診斷
經典的急性腎損傷分為3類：①腎臟灌注不足導致的腎前性腎損傷，如肝癌病人出現(xiàn)嘔吐腹瀉，或因納差攝入食物較少，或合并消化道出血等，需考慮腎前性因素導致的急性腎損傷。②腎小管壞死（缺血或腎毒性物質）、腎小球腎炎或間質性腎炎所導致的腎實質損傷。ICIs等抗腫瘤藥物是引起急性腎小管間質性腎炎的最常見原因，但還需排除其他藥物，如非甾體類消炎藥、造影劑暴露等所致的急性腎損傷。③泌尿道梗阻引起的腎后性腎損傷，應用影像學檢查可以明確診斷，但需排除外溶瘤綜合征等誘發(fā)的腎臟內腎后性梗阻。
（2）蛋白尿病因鑒別診斷
肝癌病人常合并HBV或HCV感染，而HBV或HCV感染是引起繼發(fā)性膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥相關性腎病的常見病因，因此，開展ICIs治療前應全面評估病人基本情況，明確是否存在腎臟疾病。病人治療前尿液檢查和腎功能檢查均正常，治療過程中出現(xiàn)蛋白尿且伴隨治療療程呈增加趨勢，應考慮酪氨酸激酶抑制劑、ICIs等藥物治療所致。此外，還需與肝腎綜合征鑒別，后者主要因肝臟被腫瘤細胞大量浸潤所致。
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