CK注：日本JES原醛指南的英文版本2022年發(fā)表于Endocrine Jounal。至少有三個特點值得注意，首先是進行全國范圍的檢測方法統(tǒng)一的嘗試；其次，方法學的改變導致區(qū)分典型和臨界范圍，并有不同的路徑；第三、與其他高血壓相關(guān)學會和團體的指南進行協(xié)調(diào)。尤其是第一點和第三點，國內(nèi)的問題非常突出，各種檢測方法林立，各個團體之間指南缺乏協(xié)調(diào)；可能也需要規(guī)范。另外，日本指南納入了臨床中一些細節(jié)的內(nèi)容，比如醛固酮/皮質(zhì)醇共分泌的問題，妊娠合并原醛的問題等。
CK注：以往公眾號內(nèi)重要的原醛內(nèi)容：
臨床實踐 l 2021原醛癥的診治：現(xiàn)實和挑戰(zhàn)(臨床，全文)**臨床實踐 l 2021原醛癥的診治：現(xiàn)實和挑戰(zhàn)(理念和基礎，全文)**指南共識 l 2021國際組織病理學共識：單側(cè)原發(fā)性醛固酮增多癥（全文，CK筆記版）**臨床綜述 l 2020原發(fā)性醛固酮增多癥：發(fā)病機制和治療**指南共識 l 2020ESH共識立場聲明：原發(fā)性醛固酮增多癥（全文,M）**臨床問題 l 2020老年原發(fā)性醛固酮增多癥（M）**經(jīng)典文獻 l 2018原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷和治療:實用臨床觀點*經(jīng)典文獻 l 2017單側(cè)原發(fā)性醛固酮增多癥腎上腺切除術(shù)后的結(jié)局（PASO）：一項關(guān)于國際隊列中結(jié)果指標和緩解分析的國際共識**W14th l 疾病 l 原發(fā)性醛固酮增多癥（全）**指南共識 l 2021 l 日本內(nèi)分泌學會
原發(fā)性醛固酮增多癥診治
臨床指南
（全文）
編譯：陳康
摘要
原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率高于原發(fā)性高血壓有關(guān)。日本內(nèi)分泌學會(JES)根據(jù)證據(jù)(尤其是來自日本的證據(jù))制定了PA的更新指南。
應優(yōu)先篩查高血壓中PA高患病率人群，醛固酮與腎素比值≥200以及血漿醛固酮濃度(PAC) ≥60 pg/mL作為陽性結(jié)果切點。雖然應該通過一項陽性確診試驗來確認醛固酮分泌過多，但具有典型PA表現(xiàn)的患者可以繞過。由于分析方法從放射免疫分析改為化學發(fā)光酶免疫分析，PAC值降低，因此為篩查和確診試驗設定了臨界范圍，并臨時指定為陽性。
下一步推薦對處于臨界范圍內(nèi)的患者采用個體化藥物治療。
推薦評估腎上腺大腺瘤患者的皮質(zhì)醇共分泌。
盡管推薦在腎上腺切除術(shù)前對腎上腺靜脈取樣進行側(cè)化檢驗，但應仔細選擇患者，而不是所有患者，推薦對具有典型PA表現(xiàn)的年輕患者簡化步驟。
ACTH刺激后的選擇性指數(shù)≥5和偏側(cè)化指數(shù)> 4分別定義成功的導管插入術(shù)和單側(cè)亞型診斷。
推薦單側(cè)PA采用腎上腺切除術(shù)，雙側(cè)PA采用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。應始終確保系統(tǒng)化以及個體化的臨床實踐。
本JES指南2021為PA的臨床實踐提供更新的合理證據(jù)和推薦，從而提高高血壓臨床實踐的質(zhì)量。
介紹
原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是可治愈高血壓的主要病因，在高血壓患者中高度流行，是難治性高血壓的原因之一，與靶器官損害密切相關(guān)[1-3]。因此，正確診斷和治療PA在高血壓的日常臨床實踐中具有重要意義。（美國）內(nèi)分泌學會（ES）已發(fā)布臨床實踐指南[4，中文全文可見公眾號內(nèi)鏈接：
指南共識 l 2016美國ES臨床實踐指南-原發(fā)性醛固酮增多癥的管理: 篩查、診斷和治療**]，其他各種學術(shù)團體[5-8；部分中文鏈接可見文首相關(guān)鏈接]也有指南。在醫(yī)學協(xié)會和學術(shù)團體的各種活動之后，臨床實踐指南的制定有助于大幅改善日本高血壓和PA的臨床實踐。然而，有必要定期修訂指南，以反映最新證據(jù)[9]。更重要的是，考慮到日本醫(yī)療保險體系的框架，應納入日本證據(jù)。在過去的六年里，日本積累大量證據(jù)。特別是，主要由日本醫(yī)學研究開發(fā)署(AMED/ the Japan Agency of MedicalResearch and Development)支持的名為“日本原發(fā)性醛固酮增多癥研究”(JPAS/ Japan Primary Aldosteronism Study)和“日本罕見/難治性腎上腺疾病研究”(JRAS/ theJapan Rare/Intractable Adrenal Diseases Study)的多中心臨床研究創(chuàng)建了大規(guī)模PA登記，并提供許多日本獨有的證據(jù)。在這樣的背景下，日本內(nèi)分泌學會PA指南工作組開發(fā)新的PA臨床實踐指南。系統(tǒng)地生成一系列重大臨床問題(CQ/ clinicalquestions)的臨床答案。指南根據(jù)日本的醫(yī)療保險制度，盡可能多地利用日本的證據(jù)，對PA的診斷和治療提出適當?shù)耐扑]。
方法
為方便指南閱讀，方法學部分放于文后。
臨床問題
圖1 日本PA臨床實踐的流程（各臨床問題在流程中的位置）
*1括號中的建議和證據(jù)的強度。
*2通過CLEIA方法檢測的PAC。
*3臨界范圍內(nèi)的結(jié)果暫時指定為陽性。應根據(jù)每位患者的需要和臨床表現(xiàn)，分別確定診斷程序和治療方法。
*4建議在PA有典型表現(xiàn)的患者中進行使用(1B)。
*5如果藥物治療無效，考慮對雙側(cè)患者進行腎上腺切除術(shù)(2C)。
*6將MRA作為一線藥物治療(1A)。
ARR，醛固酮與腎素比值；CCT，卡托普利激發(fā)試驗；CQ，臨床問題；CR，對側(cè)比值；DEX，地塞米松；LI，側(cè)化指數(shù)；MDCT，多探測器行計算機斷層掃描；PAC，血漿醛固酮濃度；SIT，鹽水輸注試驗
總論
CQ1. 什么是PA？
R1.1 PA是腎上腺自主分泌醛固酮誘導繼發(fā)性高血壓的主要原因(A)。
R1.1 推薦根據(jù)PA臨床指南進行充分診斷和特異性治療(1A)。
證據(jù)和評論
PA是一種涉及腎上腺醛固酮分泌過多的疾病，由Conn JW于1955年首次描述[1]；是繼發(fā)性高血壓的主要原因。PA的發(fā)病機制包括自主性醛固酮分泌過多導致腎臟鈉重吸收和鉀排泄，隨后是血管內(nèi)容積擴張。其特征為高血壓、低鉀血癥和腎素抑制。PA患者卒中、左心室肥厚、房顫、冠狀動脈疾病和心力衰竭等腦血管和心血管并發(fā)癥的患病率高于原發(fā)性高血壓(EH) [10,11]。
在一項薈萃分析中，與EH患者相比，PA患者發(fā)生以下事件的風險增加[12]：
卒中(比值比[OR] 2.58)、
冠狀動脈疾病(OR 1.77)、
房顫(OR 3.52)、
心力衰竭(OR 2.05)
糖尿病(OR 1.33)、
代謝綜合征(OR 1.53)
左心室肥厚(OR 2.29)。
因此，建議根據(jù)PA的臨床指南進行適當?shù)脑\斷和治療[6,7]。同樣重要的是，個體化醫(yī)療也應尊重患者在對疾病有足夠的知情同意后不進行進一步檢查而選擇藥物治療的意愿。
CQ2. PA在高血壓患者中的患病率如何？
R2.1 據(jù)報道，高血壓患者PA的患病率在初級保健中心為3-12%，在轉(zhuǎn)診中心為5-29%(B)。
證據(jù)和評論
由于不同研究在患者選擇、篩查程序、激素測定、確診試驗類型和相關(guān)切點方面存在差異，因此所報告的高血壓患者PA患病率存在很大差異。然而，由于臨床實踐指南建議使用血漿醛固酮濃度(PAC)和血漿腎素活性(PRA)進行PA篩查，PA的患病率有所增加:在初級保健中心分別為3.8–12.7%，在轉(zhuǎn)診中心分別為5.6–29.8%[13-15]。據(jù)報道，PA在重度高血壓患者中 (正常高值血壓，5.5%；1級，4.2%；2級，10.2%；3級，16.4%) [13]或低鉀血癥(28.1% vs. 4.3%正常血鉀) 的患病率較高[15]。
盡管指南發(fā)布后日本PA的新診斷數(shù)量逐年增加[5,6]，但大部分患者為雙側(cè)PA [16,17]。
CQ3. PA患者的腦、心血管和慢性腎臟疾病患病率是否高于EH患者？
R3.1 PA患者的腦血管和心血管疾病以及卒中、左心室肥厚、房顫、冠狀動脈疾病、心力衰竭和蛋白尿等腎臟并發(fā)癥的患病率高于EH (B)。
R3.2 高PAC、低鉀血癥、單側(cè)亞型和自主皮質(zhì)醇共分泌會導致腦和心血管疾病及腎臟并發(fā)癥(B)。
R3.3 PA患者的肥胖、糖耐量異常和睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)生率高于EH (B)。
EH:原發(fā)性高血壓
證據(jù)和評論
經(jīng)年齡和血壓調(diào)整后，PA患者的腦和心血管疾病以及卒中、左心室肥厚、房顫、冠狀動脈疾病、心力衰竭和蛋白尿等腎臟并發(fā)癥的患病率高于EH患者[11,18]。在JPAS建立的PA數(shù)據(jù)庫中，腦和心血管疾病的總患病率為9.4%(卒中，7.4%；缺血性心臟病，2.1%；心力衰竭，0.6%；和房顫,2.8%)，平均年齡為53.2歲，平均血壓為141.4/86.5 mm Hg，這一患病率明顯高于年齡、性別和血壓匹配的EH患者[11]。尤其是高PAC (≥125 pg/mL)、低鉀血癥和單側(cè)亞型顯著增加了腦和心血管疾病的調(diào)整比值比[11]。此外，PA患者的左心室肥厚率高于EH患者[12]。在JPAS，通過卡托普利激發(fā)試驗(CCT)或鹽水輸注試驗(SIT)確定的PAC和低鉀血癥與左心室質(zhì)量指數(shù)顯著相關(guān)，在藥物或手術(shù)治療6至12個月后顯著改善[19]。與高PAC患者相比，一項研究顯示，PAC正常的PA患者與EH患者之間的心血管事件風險無顯著差異[20]。此外，同時分泌醛固酮和皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤患者的心血管并發(fā)癥發(fā)生率高于產(chǎn)生醛固酮的腺瘤(APA) [21]。
據(jù)報告，腎功能損害(腎小球濾過率[eGFR]<60 mL/min/1.73 m2或蛋白尿定義為試紙檢測的 , 或 結(jié)果)的患病率為19.7%。PA患者的蛋白尿患病率顯著高于年齡和血壓相似的EH患者。與年齡、性別和血壓匹配的EH患者相比，高PAC和低鉀血癥顯著增加了PA患者腎功能損害的比值比[18]。在一項薈萃分析中，與非PA高血壓患者相比，PA患者的eGFR和蛋白尿患病率較高，而MRA和腎上腺切除術(shù)有助于PA患者的eGFR和蛋白尿改善[22]。另據(jù)報告有腎功能損害的PA患者的PAC高于無腎功能損害的PA患者[18]。此外，首次就診時尿白蛋白排泄率較高和低鉀血癥是PA特定治療后eGFR下降的預測因素[23]，并且在早期MRA治療時eGFR的降低越劇烈，治療后的降低就越輕微[24]。
JPAS研究表明，PA患者的糖尿病患病率為21.6%，高于年齡和性別匹配的EH患者或普通人群[25]。在一項薈萃分析中，PA患者發(fā)生代謝綜合征和糖尿病的風險顯著高于EH患者[12]。PA患者的睡眠呼吸暫停綜合征患病率為67.6%[26]。
篩查
CQ4. 哪些高血壓患者應進行PA篩查？
R4.1 推薦對所有高血壓患者進行PA篩查，尤其是PA患病率高的患者(1B)。
R4.2 疑似PA的臨床特征包括自發(fā)性低鉀血癥、頑固性高血壓、40歲前發(fā)病的高血壓、腎上腺腫瘤、年輕時中風和睡眠呼吸暫停綜合征(C)。
證據(jù)和評論
雖然PA的典型特征是高血壓和低鉀血癥，但最近的研究表明，隨著篩查的推廣，許多PA患者的血清鉀濃度正常[27]。由于PA患者發(fā)生心血管和腎臟并發(fā)癥的風險較高[10,11]，推薦在所有高血壓患者中進行PA篩查，尤其是對臨床特征可疑的PA患者。最近的研究報告表明，與繼續(xù)對難治性高血壓患者進行藥物治療相比，篩查PA具有成本效益[28,29]。
自發(fā)性低鉀血癥、頑固性高血壓、40歲前出現(xiàn)高血壓、高血壓(> 150/100 mmHg)、CT上出現(xiàn)腎上腺腫瘤、年輕時中風和睡眠呼吸暫停綜合征是可疑PA的高血壓患者的特征[4,27,30-32] (表3)。PA的血壓切點從> 160/100 mmHg更改為[6,7]至> 150/100 mmHg(根據(jù)美國內(nèi)分泌學會指南)[4]。強烈推薦在兒童高血壓病例中進行PA篩查，因為I型家族性醛固酮增多癥的患病率較高，且并不總是伴有低鉀血癥[33,34]。
表3 高血壓患者原醛高患病率分組
1
低鉀血癥(包括利尿劑誘導的)
2
頑固性高血壓
3
40歲前患高血壓
4
未治療的血壓≥150/100 mmHg
5
腎上腺腫瘤
6
年輕時中風發(fā)作
7
睡眠呼吸暫停綜合征
CQ5.如何篩查PA？
R5.1 推薦使用CLEIA*1檢測的PAC作為診斷PA的參考(1A)。
R5.2.1 推薦在ARR (PAC/PRA比值)≥200且PAC ≥60 pg/mL時判定篩查試驗陽性(2C)。當ARR在100–200(設定為臨界范圍)和PAC ≥60 pg/mL之間時，推薦判斷篩查試驗為暫時陽性，直到CLEIA的PAC得到推廣并確定其最佳界限。對于篩查呈暫時陽性的患者，考慮到患者意愿、年齡和臨床表現(xiàn)，包括低鉀血癥和CT顯示腎上腺腫瘤，推薦對包括確診試驗在內(nèi)的后續(xù)醫(yī)療管理進行個體化(2C)。相反，即使篩查結(jié)果為陰性，PA也未被完全排除(2C)。
R5.2.2 當檢測ARC而不是PRA時，推薦當ARR (PAC/ARC比值)≥40且PAC ≥60 pg/mL時判定篩查試驗陽性(2D)。當ARR (PAC/ARC比)介于20-40(設定為臨界范圍)且PAC ≥60pg/mL，推薦判定篩查試驗為暫時陽性, 并接受與R5.2.2.1相同的個體化管理(2D)。
R5.3 盡管希望在隔夜空腹后在清晨仰臥位進行血液采樣，但在坐位的任何時間獲取的血液可用于篩查(2C)。
R5.4 推薦將降壓藥物轉(zhuǎn)換為鈣通道阻滯劑、α-阻滯劑或其組合(2C)，以避免出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果。然而，高血壓和低鉀血癥的適當藥物治療應始終優(yōu)先考慮篩查(1B)。
* 1 PAC的檢測方法由RIA改為CLEIA。由CLEIA檢測的PAC與由LC-MS/MS檢測的PAC幾乎相當。
ARC，活性腎素濃度；PRA，血漿腎素活性
證據(jù)和評論
自2021年4月起，用于PAC的RIA試劑盒(SPAC-SAldosterone kits)不再在日本使用，而是完全由CLEIA取代[35-40]。由于CLEIA試劑盒對醛固酮認證參考物質(zhì)(NMIJ CRM 64026402，日本國家計量科學研究院)具有良好的可追溯性，且與LC-MS/MS結(jié)果具有良好的相關(guān)性，因此推薦使用CLEIA提供的PAC診斷PA。用于PAC測定的CLEIA方法的特點及其與常規(guī)RIA方法的比較見表4。由于CLEIA得出的PAC低于RIA得出的PAC，因此需要重新考慮篩查和確證試驗的切點值。
表4 CLEIA法測定PAC的特點及其與常規(guī)RIA法的比較
產(chǎn)品名稱
Lumipulse Presto醛固酮/Lumipulse G醛固酮
Accuraseed 醛固酮·S
Determiner CL醛固酮
制造商
FUJIREBIO INC.
FUJIFILM Wako Pure Chemical Corp.
Minaris Medical Co., Ltd.
檢測原理
CLEIA
CLEIA
CLEIA
校準參考材料(NMIJ CRM 6402)*1
是
是
否
試劑盒的表達值
相當于LC-MS/MS
相當于LC-MS/MS
相當于RIA(從CLEIA到LC-MS/MS的轉(zhuǎn)換公式:Y = 0.78X)*5
從CLEIA (X)到RIA (Y)的轉(zhuǎn)換公式(pg/mL)
Y = 1.174X 42.3*2
Y = 1.61X 31.9*4
Y = 1.307X 44.1*3
Y = 1.0X 42.3*5
從RIA (X)到CLEIA (Y)的轉(zhuǎn)換公式(pg/mL)
Y = 0.852X – 36.0*2
Y = 0.62X – 19.8*4
Y = 0.765X – 33.7*3
Y = 1.0X – 42.3*5
通過RIA測得的對應于120 pg/mL的CLEIA值*6
66.2 pg/mL*2
54.6 pg/mL*4
58.1 pg/mL
77.7 pg/mL
通過RIA測得的對應于60 pg/mL的CLEIA值*6
15.1 pg/mL*2
17.4 pg/mL*4
12.2 pg/mL
17.7 pg/mL
內(nèi)容基于引用參考文獻中的已發(fā)表數(shù)據(jù)和制造商的資料(截至2021年5月30日)
*1（日）藥品和醫(yī)療器械管理局(https://www.pmda.go.jp/)
*2制造商根據(jù)參考文獻35進行的設置(Nishikawa T等 .)
*3 Ozeki Y等 (參考文獻39)
*4 Teruyama K等 (參考文獻37)
*5 Nishikawa T，Kuwa K(參考文獻40)
*6使用從底部第3行所示的從RIA (X)到CLEIA(Y)的轉(zhuǎn)換公式進行的轉(zhuǎn)換。
為了篩查PA，通常采用醛固酮與腎素比值(ARR)[30,41-43]；各國的切點值在200-400之間(PAC [pg/mL]/PRA [ng/mL/h])。雖然有必要根據(jù)PAC檢測方法的變化對ARR切點值進行復核，但RIA的常規(guī)切點值200 (pg/mL/ng/mL/h)明顯低于其他國家。RIA值不符合國際標準的LC-MS/MS等效值。因此，作為陽性篩查的要求，我們通過CLEIA保持了相同的ARR切點值200。然而，RIA的ARR值200幾乎等同于CLEIA的ARR值100。因此，通過CLEIA將介于100–200的臨界范圍內(nèi)的ARR指定為暫時陽性。替代PRA的ARC用于評估腎素[44-46]。雖然很難將ARC轉(zhuǎn)換為PRA，但為了方便起見，將ARR(PAC/ARC) ≥40定義為陽性結(jié)果。此外，在進行PAC/PRA后，還將20-40范圍內(nèi)的切點ARR (PAC/ARC)指定為暫時陽性。
ARR受其分母PRA的強烈影響；即使是較低的PAC也可能導致陽性篩查結(jié)果[47,48]。因此，為避免假陽性結(jié)果，在梅奧診所聯(lián)合使用PAC(即≥150 pg/mL )[41]，日本PAC≥120 pg/mL[6,7])聯(lián)合ARR ≥200已被提議作為篩查標準。此外，與PAC正常的患者相比，PAC較高的患者（JPAS研究的PAC[放射免疫分析]>125 pg/mL[11]；單中心研究的PAC[放射免疫分析]>160 pg/mL[20]）的心血管事件發(fā)生率較高。放射免疫分析法測得的PAC為120 pg/mL，已被用作PAC臨界值，分別對應于LC-MS/MS法測得的48.5 pg/mL和CLEIA法測得的54.6 pg/mL、58.1pg/mL和66.2 pg/mL。此外，CLIEA得出的SIT中PAC的切點值為60 pg/mL[49]。綜上所述，推薦使用PAC ≥60 pg/mL作為PAC的切點，與ARR ≥200聯(lián)合用于陽性篩查試驗。
推薦在ARR (PAC/PRA) ≥200或ARR (PAC/ARC) ≥40且PAC ≥60 pg/mL時判定篩查試驗陽性。當ARR (PAC/PRA)在100–200之間或ARR(PAC/ARC)≥在20-40之間且PAC ≥60 pg/mL時，篩查試驗也被指定為暫時陽性，直到CLEIA的PAC被推廣并確定其最佳界限。推薦根據(jù)患者意愿、年齡和臨床表現(xiàn)(低鉀血癥、CT顯示的腎上腺腫瘤等) 對暫時陽性篩查患者進行個體化醫(yī)療管理。有必要通過積累進一步的證據(jù)，在RIA和CLEIA對ARR的判斷存在差異時，優(yōu)化CLEIA對ARR的切點值和患者的醫(yī)療管理政策。然而，值得注意的是，即使篩查結(jié)果為陰性，PA也未被完全排除。
由于PAC和PRA受采血條件的影響，推薦隔夜空腹后，清晨以仰臥位采血[50]。然而，在日常臨床實踐中可能很難嚴格遵守預期條件。對于第一次篩查指標，可以接受坐姿簡單的血液取樣，推薦根據(jù)需要在更嚴格的要求下進行血液取樣。
許多降壓藥物會影響腎素和醛固酮的濃度。β-阻斷劑可能通過抑制腎素而導致假陽性結(jié)果[51,52]，而利尿劑可能通過升高腎素產(chǎn)生假陰性結(jié)果。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素1型受體阻滯劑(ARB)和鈣通道阻滯劑往往會導致假陰性結(jié)果[50]，但作用無臨床顯著性[45]。α-阻斷劑不影響腎素或醛固酮濃度[22]。但是，在典型PA中，這些降壓藥物不會影響篩查結(jié)果[53]或亞型檢測[54]。
推薦將降壓藥物轉(zhuǎn)換為鈣通道阻滯劑、α-阻滯劑和聯(lián)合用藥，以避免出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果。ACE抑制劑和ARB也可酌情在篩查時不停用。治療高血壓始終優(yōu)先于篩查。
確診試驗
CQ6 我們?nèi)绾未_認醛固酮分泌過多？
R6.1 推薦采用確證試驗來證明自主性醛固酮分泌過多，并排除假陽性篩查結(jié)果(1B)。
R6.2 PA的明確臨床診斷需要一項陽性確診試驗(1C)。沒有證據(jù)表明應進行多少次確證試驗以最大限度地提高PA的診斷敏感性、特異性和成本效益(C)。
R6.3 沒有證據(jù)表明任何一種確證試驗優(yōu)于其他試驗。然而，應考慮將CCT作為評估其安全性和可行性的首選方案。推薦根據(jù)每個患者的臨床情況選擇最佳的確證試驗(2C)。
CCT，卡托普利激發(fā)試驗
證據(jù)和評論
盡管ARR對PA篩查有效且敏感性為64–94%，但既往報告表明，篩查結(jié)果為陽性的受試者中有30–50%沒有PA [55]。因此，有必要進行自主醛固酮分泌過多的確證試驗。
（美國）內(nèi)分泌學會指南推薦四種驗證性試驗[4]:
CCT、
SIT、
口服鹽負荷試驗(OSLT)
氟氫化可的松抑制試驗。
然而，日本內(nèi)分泌學會的指南推薦使用[6,7]：
CCT、
SIT、
OSLT
呋塞米立位試驗(FUT) 。
PA的最終臨床診斷以往至少需要兩次陽性確診試驗，但目前只需一次陽性試驗[4,6,7]。雖然增加陽性試驗的數(shù)量可以提高PA的診斷特異性，但尚無研究表明有多少確證試驗最適合最大限度地提高PA的診斷敏感性和特異性以及成本效益。一項研究表明，在確診試驗中出現(xiàn)兩個陽性結(jié)果的患者比出現(xiàn)一個陽性結(jié)果的患者發(fā)生心血管事件的幾率更高[56]。另一方面，當僅有一項確證試驗為陰性時，我們不能排除PA。額外檢查應根據(jù)需要視患者具體情況而定。
最近的一項薈萃分析顯示，CCT和SIT的PA診斷準確率相似[57]。在中國高血壓患者中進行的一項比較研究表明，CCT和SIT的診斷準確性與氟氫化可的松抑制試驗相當[58]。另一項頭對頭試驗比較了在不同鈉攝入水平的患者中，CCT與SIT檢測APA的能力。在鈉攝入量低于7.6g/天的患者中，SAT診斷APA的陽性似然比超過了CCT。然而，在鈉攝入量較高時，這種差異較小[59]。因此，在日常臨床實踐中，沒有確切的證據(jù)表明哪種確診試驗優(yōu)于其他試驗[60]。
表5顯示每個確診試驗的特征。
CCT通常安全且更容易實施，即使在門診診所也是如此。對于不能接受其他檢查的心力衰竭患者，此檢查也可能可行。血管性水腫是ACE的一種罕見但嚴重的不良反應，需要謹慎處理。本指南將ARR ≥200(PAC/PRA)或≥40 (PAC/ARC)指定為篩查中ARR后的陽性CCT結(jié)果。此外，我們將范圍為100-200 (PAC/PRA)或20-40 (PAC/ARC)的ARR設定為邊界范圍，并指定為暫時陽性(參見CQ5)。考慮到每位患者意愿和臨床表現(xiàn)(低鉀血癥、CT顯示腎上腺腫瘤等)，推薦對亞型檢測和治療進行個體化管理(見CQ22)。盡管使用PAC(>120 pg/mL，通過RIA)作為CCT陽性的替代標準[6]，陽性結(jié)果率低于ARR標準[61]，其診斷意義有待進一步探討。
表5 自主性醛固酮分泌過多確證試驗比較
*1，*2來自各種報告的數(shù)據(jù)
SIT也被廣泛用作確認性檢測。最近的一項研究表明，SIT后PAC 61.6 pg/mL (由CLEIA檢測)診斷PA的敏感性和特異性分別為95.4%和80.0%，78.2 pg/mL的PAC診斷PA的敏感性和特異性分別為86.7%和86.2%[49]。作者得出結(jié)論，如果PAC > 78.2 pg/mL，則PA的可能性很大，如果PAC < 61.6 pg/mL，則可以排除PA。將61.6–78.2 pg/mL之間的PAC設置為灰色區(qū)域。與CLEIA的數(shù)據(jù)一致[49]，我們在修訂后的指南中決定將CLEIA確定的60pg/mL PAC作為SIT的切點值。然而，通過RIA測得的60pg/mL PAC(日本的SIT切點值)對應于通過CLEIA測得的12.2–15.1 pg/mL濃度[37,39]。因此，將12-60 pg/mL之間的PAC設定為臨界范圍，并指定為暫時陽性，直至確定CLEIA的PAC最佳界限。對于那些在臨界范圍內(nèi)PAC的患者，隨后針對AVS亞型診斷的醫(yī)療管理和治療應與CCT一樣個體化(參見CQ22)。盡管有研究報告稱坐位式SIT在降低假陰性率方面優(yōu)于臥位式SIT[62]，但在日本PA患者中，這兩個體位之間的差異仍然未知。由于SIT可能導致低鉀血癥和血壓升高，因此不應用于未控制高血壓、腎衰竭、心力衰竭、重度低鉀血癥和嚴重心律失常的患者。
FUT長期以來一直是日本的確證試驗之一。由于FUT可能因低血壓或低鉀血癥而導致虛脫或意識不清，因此在檢測過程中應嚴格提示并仔細觀察患者。盡管OSLT顯示高診斷準確性，但低再現(xiàn)性[63]、嚴重高血壓或心功能不全患者的風險以及腎功能損害的假陰性結(jié)果限制了其更廣泛的實施。
表6顯示用于PA確診試驗和篩查的既往診斷標準和新診斷標準的比較?；谄浒踩院涂尚行?，CCT將成為PA的一線驗證性檢驗，之后是SIT。然而，需要仔細考慮合并癥和進行檢測的醫(yī)療環(huán)境，以選擇針對單個患者的最佳檢測。
表6 PA篩查和確證試驗新舊診斷標準比較
*2由CLEIA檢測的PAC。*1通過RIA檢測的PAC。
*3考慮到通過RIA和CLEIA分離的PAC值，為篩查的ARR和SIT的CCT和PAC設定了臨界范圍，并臨時指定為篩查和確診試驗的陽性(參見CQ5，CQ6)。
*4當每日尿量為1.5 L時，由PAC從RIA向CLEIA的轉(zhuǎn)換公式生成的參考值。CLEIA尚未確定PAC的證據(jù)。
CQ7.哪些病例無需進行確證試驗？
P1．推薦在PA篩查試驗陽性伴自發(fā)性低鉀血癥(血清鉀濃度< 3.5 mEq/L)、高基線PAC (>100 pg/mL*1)和腎素抑制的病例，繞過確診試驗，確認PA診斷。(2B)。
*1由CLEIA檢測
證據(jù)和評論
原則上，推薦在篩查結(jié)果為陽性的情況下，進行確認性檢測以確認醛固酮分泌過多。根據(jù)日本高血壓學會(JSH)2019年指南，對于ARR >1，000且PAC>200 pg/mL的患者(通過RIA)，我們可以繞過驗證性檢測[7]。根據(jù)（美國）內(nèi)分泌學會PA臨床實踐指南，對于自發(fā)性低鉀血癥、PAC >200 pg/mL和腎素抑制的病例，我們可以繞過確證試驗[4]。根據(jù)法國內(nèi)分泌學會指南，在篩查結(jié)果為陽性(ARR >300且基線PAC >90 pg/mL)或基線PAC >200 pg/mL的病例中，我們可以在兩個不同的時機確認PA診斷[64,65]。
在JPAS，涉及2340例PA患者，基線PAC >308.5 pg/mL(RIA(> 171 pg/mL)(CLEIA)和PRA <0.6ng/mL/h被視為可繞過確診試驗的標準[66]。在另一項涉及252名PA和75名非PA患者的日本研究中，PAC在RIA上> 300 pg/mL(> 166 pg/mL在CLEIA上)，或PAC在RIA上為200–300 pg/mL(100–166 pg/mL在CLEIA上)加上低鉀血癥是可繞過確診試驗的指征[67]。在一份涉及518例PA和266例非PA患者的中文報告中，PAC >200 pg/mL、ARC <2.5 μIU/mL (PRA <0.4 ng/mL/h)和低鉀血癥是可繞過確證試驗的指征[68]。腎素的檢測下限以下因所用檢測方法而異，但通常以PRA <0.5 ng /mL/hr和ARC <2.5 pg/mL作為判斷的界限。
CQ8. 地塞米松抑制試驗有哪些適應癥？
P1.推薦對通過計算機斷層掃描(CT)檢測到的腎上腺腫瘤患者進行地塞米松(1 mg)抑制試驗，以評估皮質(zhì)醇共分泌的存在(2C)。
證據(jù)和評論
伴有醛固酮和皮質(zhì)醇共同分泌的腺瘤在PA中的患病率為3.9–77.6%[69]和單側(cè)PA的23.4%[25]。此外，因APA行腎上腺切除術(shù)的病理學發(fā)現(xiàn)已證明在大多數(shù)情況下與皮質(zhì)醇產(chǎn)生相關(guān)的酶可表達(CYP17A1:n = 21/21，100%；CYP11B1: n =17/21，81%) [70]。醛固酮和皮質(zhì)醇共分泌腺瘤具有多種臨床特征，包括與產(chǎn)生醛固酮的腺瘤相比，其體積更大(> 20 mm)且葡萄糖耐量異常、骨質(zhì)疏松、蛋白尿和心血管事件的發(fā)生率更高[21,25,71-74]。此外，APA中皮質(zhì)醇的共同分泌會抑制對側(cè)腎上腺皮質(zhì)醇的分泌，從而影響AVS結(jié)果的解釋以及術(shù)后類固醇治療的需要。因此，評估APA中是否存在皮質(zhì)醇共分泌具有臨床意義。推薦對CT檢測到腎上腺腫瘤的患者進行地塞米松(1 mg)抑制試驗。專家共識聲明[75]還建議直徑> 3.0 cm的APA患者在AVS前進行地塞米松抑制試驗，以評估自主皮質(zhì)醇共分泌。在APA自主皮質(zhì)醇共分泌的情況下，并不總是同側(cè)負責共分泌[71]，應仔細評估AVS結(jié)果(參見CQ10，CQ21)。
因此，考慮到醛固酮和皮質(zhì)醇共分泌腺瘤的高發(fā)率，推薦對CT檢查的腎上腺腫瘤患者進行地塞米松(1 mg)抑制試驗。推薦使用地塞米松抑制試驗測得的血漿皮質(zhì)醇水平切點≥1.8μg/dL來診斷自主皮質(zhì)醇共分泌[76]。
亞型檢測
CQ9. PA亞型檢測的目的是什么？
P1. PA患側(cè)腎上腺切除術(shù)對PAC正?；⒏哐獕旱闹委?改善以及靶器官損傷的改善/預防非常有效。亞型檢測旨在診斷PA的單側(cè)亞型(1A)。
證據(jù)和評論
對單側(cè)PA患者而言，切除患側(cè)腎上腺是使醛固酮過量正?；?、治療高血壓和減少降壓藥物劑量的最佳治療方法。作為單側(cè)病變的一種治療方法，腎上腺切除術(shù)在生化和臨床結(jié)局、器官損傷進展預防和預后方面優(yōu)于MRAs[77,78](見CQ17、CQ23)。亞型檢測的目的是診斷單側(cè)PA。
CQ10. PA亞型分型最合適的方式是什么？
P1. 當手術(shù)治療可行且患者需要時，我們推薦AVS作為功能性PA亞分型的最佳方法(1A)。
P2. 盡管納入患者背景特征、臨床數(shù)據(jù)和影像學發(fā)現(xiàn)的預測模型有助于PA的亞型診斷，但推薦在腎上腺切除術(shù)前使用AVS對PA亞型進行精確診斷(2C)。
證據(jù)和評論
AVS與CT、MRI等腎上腺影像學診斷PA亞型的符合率為38 -81%[79-81]。
系統(tǒng)回顧顯示PA亞型誤診出現(xiàn)在37.8%的病例[82]。因此，敏感性為95%、特異性為100%的AVS比CT或MRI更有價值[4]。JPAS顯示，在1591例PA患者中，單側(cè)PA診斷的AVS與CT符合率為45.4% (297/654)，雙側(cè)PA診斷的AVS與CT符合率為85.4%(768/899)[80]。另一項評估年齡對358例低鉀血癥患者PA分型影響的研究報告，年齡< 30歲的患者診斷符合率為90% (27/30)，35-39歲的患者為79% (31/39)，年齡≥40歲的患者為69%(198/289)；根據(jù)手術(shù)結(jié)果，AVS與CT的符合率在< 35歲的患者中為100% (30/30 ),在35–40歲的患者中為87%(34/39 )[83]。此外，AVS診斷的患者術(shù)后生化治愈率高于CT診斷者 [84]?？傊?，推薦對接受單側(cè)腎上腺切除術(shù)的患者使用AVS。然而，推薦在年齡< 35歲的自發(fā)性低鉀血癥、醛固酮明顯過量或單側(cè)腎上腺病變(其放射學特征與CT上的皮質(zhì)腺瘤一致)患者中繞過AVS，患者可直接進行單側(cè)腎上腺切除術(shù)(見CQ12)。
根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)，已報告使用PA亞型的各種預測模型代替AVS。
在JPAS，PA患者(n = 1，936)被分為開發(fā)組(n= 1，290)和驗證組(n = 646)。根據(jù)以下參數(shù)建立預測評分模型:
血清鉀濃度(> 3.9 mEq/L，4分；3.5–3.9 mEq/L，3分)，
CT顯示無腎上腺腫塊(3分)，
基線PAC (RIA) <210.0 pg/mL(2分)，基線ARR (RIA) <620 (2分)
女性(1分)。
評分≥8分診斷雙側(cè)PA的準確率為93.5% [85]。
另一個模型顯示，在CT上無腎上腺腫塊的393例PA患者中，女性、ARR ≤550和鉀濃度≥3.8 mM是雙側(cè)PA的獨立預測因子，ROC工作特性分析顯示，當所有三個參數(shù)均滿足時，診斷雙側(cè)PA的敏感性為29%，特異性為96%[79]。低鉀血癥患者單側(cè)腫塊的AVS與CT符合率為70.6%(266/377)，正常鉀血癥患者為23.8% (66/277)。相比之下，腎上腺CT表現(xiàn)正常的患者的相應比率為38.1% (90/236)，vs. 6.2% (41/663) [80]。這些預測模型有助于預測亞型和確定AVS適應癥。然而，在缺乏與AVS診斷準確性比較的證據(jù)的情況下，目前沒有任何預測模型可以替代AVS，因此推薦使用AVS進行PA的準確亞分型。
AVS的主要目的是確定PA亞型，尤其是在符合手術(shù)治療條件的病例中的單側(cè)PA。因此，由于AVS的侵入性和高成本，在治療決策中有效利用AVS結(jié)果至關(guān)重要。最近，一項回顧性、多國性、多中心的AVS (AVSTAT)對比研究顯示，四分之一確診為單側(cè)PA的患者因各種臨床原因未接受手術(shù)治療[17]。我們僅在適應癥明確且獲得充分的知情同意和對臨床數(shù)據(jù)進行仔細評估后推薦AVS。
CQ11. 影像學研究的特點和標準實施策略是什么？
P1. 在日本，CT操作更簡單且成本更低，而CT和MRI在檢測腎上腺腺瘤方面的敏感性或特異性無明顯差異。因此，推薦將CT用于PA (1B)的初始影像學研究。
P2. 在實施AVS時，推薦使用對比增強動態(tài)MDCT，因為MDCT具有高空間分辨率，可通過縮短成像時間和確認腎上腺靜脈來減輕患者負擔(2C)。
P3. CKD分期≥4期的患者發(fā)生造影劑腎病的風險較高。如果使用造影劑的需求很高且利大于弊，推薦在CT前經(jīng)充分知情同意并進行靜脈鹽水輸注(1A)。
P4. 當AVS難以實施或不成功，或患者拒絕AVS時，推薦將腎上腺皮質(zhì)閃爍掃描/單光子發(fā)射CT (SPECT)聯(lián)合地塞米松作為典型PA表現(xiàn)(如低鉀血癥伴CT顯示腎上腺腫瘤)患者的輔助檢查方式。(2C)
MDCT，多排探測器CT；CKD，慢性腎病
證據(jù)和評論
PA確診試驗呈陽性且希望接受手術(shù)的患者需要進行亞型檢測(單側(cè)或雙側(cè))。（美國）內(nèi)分泌學會臨床實踐指南[4]建議采用CT進行亞型診斷(不包括腎上腺癌)，并為介入放射科醫(yī)生和外科醫(yī)生獲取準確的解剖信息。日本內(nèi)分泌學會指南[6]還指出，腹部CT對各種腎上腺腫瘤的鑒別診斷至關(guān)重要。將CT和MRI用于亞型檢測進行比較，CT的敏感性為85%，特異性為95%，陽性預測值(PPV)為95%，陰性預測值為86.5%，MRI的相應值為85%、95%、89.5%和86.5%，除CT的PPV較高，CT和MRI之間無差異[86]。因此，與MRI相比，CT檢查時間更短、成本更低，被推薦為日本的一線成像方式。由于大多數(shù)APA為小腫瘤，推薦采用薄層CT。然而，由于腎上腺無功能性腺瘤的發(fā)病率較高，且CT無法檢測到一些產(chǎn)生醛固酮的微腺瘤，因此CT檢測PA亞型的敏感性和特異性不足以進行精確的亞型診斷。因此，推薦將AVS用于亞型檢測[81,87]。出于對輻射暴露的擔憂，推薦對兒童和孕婦進行MRI檢查，但為了保護胎兒，不應在妊娠不滿四個月時進行MRI檢查。
通過短時間獲得大量的斷層圖像，MDCT能夠縮短成像時間并減輕患者的負擔。通過高空間分辨率創(chuàng)建3D圖像，在敏感性和特異性方面優(yōu)于單探測器行CT。此外，對比增強動態(tài)MDCT還可檢測右腎上腺靜脈，有助于提高AVS的成功率[88,89]。
推薦在CKD患者中使用造影劑時監(jiān)測CIN（造影劑腎?。?。2018年CKD臨床實踐指南[90]指出在CKD階段G3a或更高(eGFR<60 mL/min/1.73 m2)發(fā)生CIN病的風險較高，當eGFR低于45 mL/min/1.73 m2或造影劑劑量較高時風險更高。另一方面，根據(jù)《2018年腎臟疾病患者使用碘化造影劑指南》[91]和2020年美國放射學會關(guān)于造影劑的手冊[92]，靜脈注射造影劑比以前認為的具有更低的CIN風險。如果eGFR高于30mL/min/1.73 m2，則發(fā)生CIN病的風險較低。然而，即使在此eGFR水平下，仍應評估CIN病的風險因素(例如，老年、糖尿病、eGFR <60 mL/min/1.73 m2)，建議采取適當?shù)念A防措施。推薦靜脈注射生理鹽水和碳酸氫鈉，以預防CIN高?；颊甙l(fā)生CIN[92-94]。由于療效證據(jù)不足，我們并不推薦飲水（來預防）[90-92]。對于有發(fā)生急性不良反應高風險的患者，如對碘造影劑和釓造影劑的過敏反應，在獲得充分的知情同意后，應考慮術(shù)前服用類固醇和抗組胺藥，以降低此類不良反應的風險[92,93]。據(jù)報道，釓造影劑對碘造影劑過敏的患者的AVS有幫助，但在日本其不在醫(yī)療保險的承保范圍內(nèi)[94]。
在地塞米松抑制下進行PA(131I-6-β-碘甲基-19-去甲膽固醇[NP-59])腎上腺皮質(zhì)閃爍顯像。與常規(guī)平面成像相比，NP-59 SPECT/CT提高了亞型檢測的敏感性和PPV(敏感性，40.9% vs. 81.8%；特異性，66.7% vs. 66.7%；PPV，75.0% vs. 85.7%) [95,96]。因此，在有手術(shù)愿望和指征但由于碘過敏或其他原因無法接受AVS的患者、不希望接受AVS的患者或AVS結(jié)果不確定的患者中，地塞米松抑制的腎上腺皮質(zhì)閃爍顯像可替代AVS。然而，在一項對規(guī)劃者圖像的定量研究中，NP-59蓄積與腫瘤體積呈強相關(guān)，與分泌醛固酮的能力呈弱相關(guān)[97]。此外，還有一些缺點，例如執(zhí)行此檢測的醫(yī)療機構(gòu)數(shù)量有限，以及擔心在葡萄糖耐量異常的情況下會誘發(fā)高血糖。NP-59在美國不可用。
CQ12. 在哪些情況下可以繞過AVS并選擇治療？
P1. 推薦在獲得足夠的知情同意后，考慮對更可能患有單側(cè)疾病的35歲以下PA(低鉀血癥，CT顯示為單側(cè)腎上腺腫瘤，PAC高)典型臨床表現(xiàn)患者，繞過AVS，進行單側(cè)腎上腺切除術(shù)。(2B)
P2. 正常血鉀且CT顯示無腎上腺腫瘤的患者更可能患雙側(cè)疾病，在這種情況下，推薦考慮其他臨床特征(性別、年齡、BMI、PAC、ARR和確證試驗結(jié)果)并在獲得足夠的知情同意后繞過AVS進行藥物治療(2B)。
證據(jù)和評論
推薦將AVS作為腎上腺切除術(shù)前PA亞型診斷的最佳方法。然而，考慮到AVS的侵襲性，在適用的情況下應始終考慮是否可避免AVS，特別是根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)，單側(cè)或雙側(cè)疾病的可能性非常高的患者。
根據(jù)（美國）內(nèi)分泌學會臨床實踐指南，符合以下所有條件的患者可直接接受單側(cè)腎上腺切除術(shù)，無需AVS[4]:
年齡< 35歲、
低鉀血癥(< 3.5 mEq/L)、
高PAC (>300 pg/mL)
CT上的單側(cè)腎上腺腫瘤。
在35歲以下的低鉀血癥(< 3.5 mEq/L)、PAC高(高于正常上限)和CT顯示單側(cè)腎上腺腫瘤(> 1 cm)患者中，單側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)后的JPAS結(jié)果顯示預后良好[83]。在獲得充分的知情同意后，符合這些標準的患者可繞過AVS。對于年齡超過35歲的患者，推薦使用AVS，因為無功能腺瘤的發(fā)生率會隨著年齡的增長而增加。
在JPAS中，CT上無腎上腺腫瘤且血清鉀濃度正常(> 3.5 mEq/L)的患者單側(cè)PA的發(fā)生率低至6.2%，表明AVS（在此情況下）不大推薦[80]。除此之外，預測雙側(cè)PA：
輕度升高的基礎PAC (<210pg/mL) [85]，
ARR輕度升高(< 550) [79]，
肥胖(身體質(zhì)量指數(shù)> 25 [98,99]，尤其是40歲以下的男性患者[100])，
女性性別[79](尤其是年滿60歲以上[100])。
CT上無腎上腺腫瘤伴正常血鉀是雙側(cè)PA最重要的預測因素[79,85,98]。
最近的一項研究表明，許多單側(cè)PA患者接受了降壓藥物治療，其各種臨床結(jié)果甚至在AVS之前就已明顯可見[17]。因此，對于很可能為單側(cè)或雙側(cè)、血壓控制合理、正常鉀血癥或各種合并癥的亞型患者，不應統(tǒng)一指示AVS。在獲得關(guān)于手術(shù)利弊的充分知情同意后，考慮到每位患者意愿和情況，嚴格說明AVS是至關(guān)重要的。
腎上腺靜脈采樣(AVS)
CQ13. 哪些方法可以提高AVS的成功率？
P1. 推薦由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師在專業(yè)醫(yī)療中心按標準化方案進行AVS(1A)。
P2. 為提高AVS成功率，推薦通過術(shù)前MDCT獲取腎上腺靜脈的解剖信息，術(shù)中使用ACTH，通過術(shù)中成像和術(shù)中快速皮質(zhì)醇檢測確認導管位置(1C)。
MDCT，多探測器行計算機斷層掃描
證據(jù)和評論
AVS要求技術(shù)熟練。我們提出了各種各樣的創(chuàng)意[6]以及在有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生的專業(yè)醫(yī)療中心的標準化方案[101,102]以提高其成功率。如果沒有ACTH刺激，推薦在早上進行。如有必要，建議在AVS前休息并使用鎮(zhèn)靜劑，以最大限度地減少應激的影響。至少應在AVS開始后15分鐘采集血樣[75]。將導管插入腎上腺靜脈有兩種方法:一種是按順序?qū)Ч茏杂叶竽I上腺靜脈插入的順序方法，另一種是使用兩根導管同時從左腎上腺靜脈和右腎上腺靜脈采集血樣的同時方法。推薦確定詳細的方案，以簡化操作并提高AVS成功率。沒有報告檢查順序和同時方法之間的成功率差異。
術(shù)前MDCT識別腎上腺靜脈可提高成功率[88,103-108]。AVS術(shù)中ACTH刺激有利于判斷置管成功與否，提高成功率[75,109,110]，但ACTH的給藥方法也必須事先確定(見CQ14)。AVS期間的造影有助于確定導管在腎上腺靜脈中的正確位置，但緩慢注射造影劑至關(guān)重要，以避免腎上腺靜脈破裂[102]。術(shù)中快速皮質(zhì)醇檢測通過確認正確的導管定位提高了AVS的成功率[88,98,111]。表7總結(jié)提高AVS手術(shù)成功率的措施。
表7 提高腎上腺靜脈采血成功率措施總結(jié)
1. 在經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)療中心實施AVS。
2. MDCT對腎上腺靜脈解剖結(jié)構(gòu)的術(shù)前識別。
3. ACTH(ACTH)刺激有助于判斷導管插入是否成功，并提高成功率。
4. 使用造影劑確認導管在腎上腺靜脈中的位置。
5. 術(shù)中皮質(zhì)醇快速測定。
CQ14. AVS期間是否建議刺激ACTH？
P1. ACTH刺激可增加SI，提高雙側(cè)選擇性導管插入術(shù)的成功率。推薦在AVS期間ACTH刺激。(1B)
P2. 沒有明確證據(jù)表明ACTH刺激能提高AVS偏側(cè)性的診斷準確性。(C)
SI,選擇性指數(shù)
證據(jù)和評論
在AVS期間給予合成ACTH (Cosyntropin)，以最小化應激誘導的醛固酮分泌波動，最大化腎上腺靜脈至下腔靜脈的皮質(zhì)醇梯度，并最大化APA的醛固酮分泌。由于這些原因，ACTH刺激可提高雙側(cè)選擇性導管插入術(shù)的成功率，在世界上半數(shù)以上的主要中心很常見[112]。推薦使用選擇性指數(shù)(SI)(定義為腎上腺靜脈與下腔靜脈中皮質(zhì)醇水平的比值)來驗證進入腎上腺靜脈的選擇性導管插入術(shù)(參見CQ15)。盡管成功率受SI切點值的顯著影響，但在任何SI切點值下，ACTH刺激都能提高成功率，因此推薦推薦在AVS中使用[110]。
對同一患者PA亞型的比較表明，與無ACTH刺激相比，ACTH刺激可增加雙側(cè)PA[113]。ACTH刺激對偏側(cè)性診斷準確性的影響因研究而異:一些研究表明使用ACTH刺激效果更好[114,115]，另一項研究顯示了相反的結(jié)果[116]。JPAS研究表明，與伴或不伴ACTH刺激診斷為單側(cè)PA的患者相比，無ACTH刺激診斷為單側(cè)PA和有ACTH刺激診斷為雙側(cè)PA的患者的臨床和生化結(jié)果較差，腎上腺腺瘤的病理發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低。然而，未接受ACTH刺激的偏側(cè)化指數(shù)(LI)(見CQ16)>8.3的患者仍顯示出良好的手術(shù)結(jié)局，即使ACTH刺激診斷雙側(cè)。結(jié)果表明，當LI較高時，無ACTH刺激的偏側(cè)性也有助于亞型診斷[113]。
ACTH給藥有三種不同的方案:靜脈推注[114,117]，輸液[118]，靜脈推注后輸注[115,116]。如果操作者在執(zhí)行AVS方面有足夠的經(jīng)驗，他們可以使用靜脈推注；否則，可以使用輸注或靜脈推注 隨后輸注[75]。推薦高劑量(250 μg)靜脈推注或50–80μg/h(總計250 μg)輸注[116]。ACTH刺激與采血之間的時間間隔應為15 ~ 30min[114,116-118]，如果時間間隔超過45–60min，推薦額外輸注ACTH。沒有明確的證據(jù)表明哪種方案優(yōu)于其他方案。
CQ15.推薦哪些標準來評估AVS中導管插入術(shù)的成功？
P1. 推薦在無ACTH刺激時SI ≥2，在有ACTH刺激時SI ≥5，以確認導管插入術(shù)成功(1C)。
SI,選擇性指數(shù)
證據(jù)和評論
AVS中成功的導管插入術(shù)通常使用SI來確定。在沒有ACTH刺激的情況下，SI切點的范圍為1.1-3.0，在有ACTH刺激的情況下，SI切點的范圍為2.0-5.0[82]。在全球許多轉(zhuǎn)診中心進行的內(nèi)分泌性高血壓多中心研究中，無ACTH刺激時的界限SI通常為2.0，有ACTH刺激時通常為3.0或5.0[112]。ACTH刺激的SI切點5.0是顯示最準確的偏側(cè)性診斷標準[119]。此外，對同一患者在無ACTH刺激和有ACTH刺激時的SI波動進行比較的分析表明，無ACTH刺激時的SI為1.4，與有ACTH刺激時的SI為5.0相當[120]。推薦在無ACTH刺激和有ACTH刺激的情況下，SI的切點分別為2.0和5.0，這是因為它們非常嚴格且應用廣泛。
即使使用SI成功進行雙側(cè)導管插入術(shù)，但在腎上腺靜脈兩側(cè)的醛固酮與皮質(zhì)醇水平之比(A/C)低于下腔靜脈的情況下，即雙側(cè)醛固酮明顯抑制時，可能難以確定正確的偏側(cè)化[121]?？赡艿脑虬?靜息期采血，此時腎上腺靜脈中的醛固酮由于內(nèi)源性ACTH的波動而變低；腎上腺靜脈中稀釋；以及存在來自除腎上腺靜脈以外的APA的引流靜脈。這種現(xiàn)象的發(fā)生率隨著ACTH刺激而降低。此外，可能有必要考慮重復AVS、節(jié)段性AVS或從腎上腺靜脈以外的引流靜脈采血。
如果一側(cè)腎上腺靜脈導管插入術(shù)不成功，則腎上腺靜脈成功側(cè)與下腔靜脈之間的A/C比可用于預測偏側(cè)性:分別為如≥5.5同側(cè)優(yōu)勢和如≤0.5對側(cè)優(yōu)勢)[122,123]。假設右腎上腺靜脈導管插入術(shù)不成功，結(jié)合左腎上腺靜脈與下腔靜脈的A/C比值和左腎上腺靜脈的A/C可用于預測偏側(cè)性:如果≥1且> 68則左優(yōu)勢，如果< 1且< 9則右優(yōu)勢[124]。由于這些方法的可靠性有限，推薦重復AVS。
對于因腺瘤分泌皮質(zhì)醇導致對側(cè)腎上腺靜脈皮質(zhì)醇水平抑制的病例，如果對側(cè)腎上腺靜脈PAC較下腔靜脈或外周靜脈顯著升高(7.2–510.5倍[125] ，77.5倍[126]),則可判定導管插入術(shù)成功。
CQ16.在AVS中，推薦采用哪些標準來區(qū)分單側(cè)和雙側(cè)PA？
P1. 推薦將ACTH刺激的LI >4作為腎上腺切除術(shù)單側(cè)PA的指征(1B)。一些報告表明，ACTH刺激的CR<1是區(qū)分單側(cè)和雙側(cè)PA的標準。對于需要嚴格適應證行單側(cè)腎上腺切除術(shù)的病例，推薦采用LI和CR聯(lián)合應用 (2B)。
P2. 對于臨界ACTH刺激LI(2-4)或不同標準之間的偏側(cè)化差異的病例，或伴和不伴ACTH刺激的病例，推薦綜合考慮CR <1、腎上腺靜脈中的PAC和臨床表現(xiàn)(例如，低鉀血癥、腎上腺CT發(fā)現(xiàn)、年齡)進行偏側(cè)性診斷(1B)。
P3. 由于自主皮質(zhì)醇共分泌可能干擾LI，因此推薦綜合考慮腎上腺靜脈中的PAC及其左-右比值以及LI來確定偏側(cè)性(1C)。
CR，對側(cè)比值；LI，側(cè)化指數(shù)
證據(jù)和評論
在用于區(qū)分單側(cè)和雙側(cè)PA的各種標準中，LI定義為優(yōu)勢腎上腺靜脈中的醛固酮與皮質(zhì)醇水平之比除以非優(yōu)勢腎上腺靜脈中的醛固酮與皮質(zhì)醇水平之比，ACTH刺激下切點值> 4，已被推薦用于單側(cè)診斷和腎上腺切除術(shù)的適應癥[4,6]。ACTH刺激的LI >4是單側(cè)腎上腺切除術(shù)后六個月生化治愈和術(shù)后結(jié)果的獨立預測因子[127]。PASO研究也接受了驗證腎上腺切除術(shù)后單側(cè)PA預后的標準[128]。盡管對側(cè)比值(CR)定義為非優(yōu)勢腎上腺靜脈中醛固酮與皮質(zhì)醇水平之比除以下腔靜脈或外周靜脈中醛固酮與皮質(zhì)醇水平，作為單側(cè)PA后臨床結(jié)局的預測指標尚未得到確定[129]，但對于單側(cè)腎上腺切除術(shù)的嚴格適應癥，推薦使用CR <1聯(lián)合ACTH刺激的LI>4。
盡管已有報道ACTH刺激的LI >2.6–3表示單側(cè)PA [4,5]，但此范圍內(nèi)的LI與EH重疊[130]。因此，推薦對該亞型進行綜合診斷，通過結(jié)合LI和CR <1 [6]、腎上腺靜脈中的PAC以及作為單側(cè)PA預測因素的臨床表現(xiàn)(例如低血清鉀濃度[<3.5 mEq/L]、CT上的單側(cè)腎上腺腫瘤，年齡< 35歲，女性，ARR > 550)[79,80,83] 等其他發(fā)現(xiàn)來提高診斷準確性。CT顯示單側(cè)腎上腺腫瘤> 10 mm且低鉀血癥的單側(cè)PA患者與CT顯示雙側(cè)腎上腺正常且低鉀血癥的患者的比值比為36.4。
腺瘤中皮質(zhì)醇的共同分泌降低了對側(cè)SI，并影響AVS中成功導管插入術(shù)的評估。此外，它還會降低優(yōu)勢側(cè)的A/C，增加非優(yōu)勢側(cè)的A/C，從而導致LI降低和單側(cè)PA的假陰性結(jié)果[6,125]。因此，推薦不僅要考慮LI，還要考慮腎上腺靜脈中的PAC及其在右腎上腺和左腎上腺之間的比值，從而綜合確定亞型診斷。
因此，CT上有明顯腎上腺腫瘤的患者應在AVS前接受地塞米松(1 mg)抑制試驗(見CQ8)。醛固酮和皮質(zhì)醇自主分泌的病變部位并不總是同側(cè)。
治療和預后
CQ17.PA的治療策略是什么？
P1. 推薦對單側(cè)PA患者的患側(cè)進行腎上腺切除術(shù)，因為這可治愈疾病，使醛固酮過量和高血壓正?；?，并改善或預防靶器官損害的進展(1A)。
P2. 推薦對無手術(shù)指征或無手術(shù)愿望的雙側(cè)PA或單側(cè)PA患者進行MRA藥物治療(1A)。
P3. 推薦將血壓和血清鉀濃度正?；约搬尫拍I素抑制作為MRA的治療目標，并仔細監(jiān)測血清鉀濃度和靶器官損傷，包括腎功能。(1B)。
MRA，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
證據(jù)和評論
在單側(cè)PA患者中，病變側(cè)腎上腺切除術(shù)可改善與醛固酮過量相關(guān)的高血壓和低鉀血癥[4,7,77,128]。一項多中心的國際研究表明，腎上腺切除術(shù)后生化治愈率為94%[128]。盡管尚無確定的標準來判斷腎上腺切除術(shù)后生化治愈的時間，但PAC通常在術(shù)后早期(約一周)呈顯著下降趨勢。如果采用CLEIA方法，其敏感性通常會低于檢測敏感性。腎素的抑制和對側(cè)腎上腺的醛固酮分泌可能需要大于一個月才能恢復。然而，恢復期取決于醛固酮過量的嚴重程度和持續(xù)時間。相比之下，高血壓的治愈率(臨床治愈)僅為30-52%[4,131]，老年人為18% [127]。殘余高血壓歸因于易患高血壓的各種生活方式[4,128]和并發(fā)疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、腎功能不全和肥胖癥[28,127,132]。目前尚不清楚除減少藥物用量外，手術(shù)是否比藥物治療具有預后優(yōu)勢[4,6,7,133]。然而，就終末期腎病的新發(fā)率和總生存率而言，腎上腺切除術(shù)比藥物治療更有效[78,134-136]。因此，推薦將腎上腺切除術(shù)作為單側(cè)PA的首選治療方法[4,6,7]。腹腔鏡腎上腺切除術(shù)是手術(shù)的首選，并且需要對伴有MRA的高血壓和低鉀血癥進行適當?shù)男g(shù)前處理[4,6,7]。(見CQ18)
對于因并發(fā)癥或患者意愿而不適合手術(shù)的雙側(cè)PA或單側(cè)PA患者，MRA藥物治療是一線治療[6,7]。表8概述日本醫(yī)療保險批準的三種MRA。MRA對總生存期的有益影響取決于劑量[78,135]。推薦使用足夠劑量的MRA實現(xiàn)治療目標，使血壓和血清鉀濃度正?；?，并釋放腎素抑制(PRA≥1ng/mL/h)[134-137]。然而，高鉀血癥[4,6,7,138]和eGFR減少[4,6,7,24,135,137]有時發(fā)生在MRA給藥后的早期階段。因此，推薦從低劑量的MRA開始，并仔細監(jiān)測血清鉀濃度和靶器官損害，包括腎功能，以防止不良事件(見CQ18，CQ24)。
表8 日本醫(yī)療保險批準的MRA
如果僅憑MRA不能控制高血壓，推薦增加其他降壓藥物，如鈣通道阻滯劑，這些藥物對液體容量和腎功能影響很小[7]。對于難治性低鉀血癥患者，推薦聯(lián)合使用MRA和鉀制劑。雖然螺內(nèi)酯(SPL)在日本可與鉀制劑一起使用，但男性患者的男性乳房發(fā)育癥會妨礙其繼續(xù)。依普利酮(EPL)或依沙烯酮(ESA)對MR具有較高的選擇性，與鉀制劑聯(lián)用有緊急(表8)?；谥委煫@益大于風險的判斷，并在獲得患者充分的知情同意后，應謹慎聯(lián)合使用EPL或ESA和鉀制劑。
CQ18. PA圍手術(shù)期管理的要點是什么？
P1. 由于單側(cè)PA患者的難治性高血壓、低鉀血癥和心血管并發(fā)癥的發(fā)生率高于雙側(cè)PA和EH患者，因此推薦在腎上腺切除術(shù)前對并發(fā)癥進行適當治療，以降低全麻和腎上腺切除術(shù)期間的風險(1B)。
P2. 推薦在腎上腺切除術(shù)前將MRA作為控制高血壓和低鉀血癥的一線藥物(1B)。
P3. 由于腎上腺切除術(shù)后早期常觀察到高鉀血癥和eGFR減少，推薦仔細監(jiān)測和管理血清鉀濃度和腎功能(1B)。老年人、低eGFR和非優(yōu)勢腎上腺側(cè)醛固酮分泌抑制是腎上腺切除術(shù)后高鉀血癥的危險因素(C)。
P4. 腎上腺切除術(shù)后，推薦對單側(cè)PA同時分泌皮質(zhì)醇的患者進行糖皮質(zhì)激素替代治療(1B)。
EH，原發(fā)性高血壓；MRA,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；eGFR，腎小球濾過率估計值
證據(jù)和評論
難治性高血壓、低鉀血癥和心血管并發(fā)癥在單側(cè)PA患者中很常見[11,27]。圍手術(shù)期低鉀血癥有發(fā)生房顫的風險[139]。因此，在腎上腺切除術(shù)前適當治療這些并發(fā)癥對于降低全身麻醉和手術(shù)相關(guān)風險至關(guān)重要。全麻擇期手術(shù)血壓目標值低于160/100 mmHg，血壓180/110 mmHg以上者，血壓控制優(yōu)先于手術(shù)[7]。推薦在腎上腺切除術(shù)前將MRA作為控制高血壓和低鉀血癥的一線藥物[4]。如果僅憑MRA不足以控制血壓和低鉀血癥，推薦分別增加其他降壓藥物和鉀制劑(見CQ17)。
高鉀血癥[127,138,140]和eGFR減少[24,127,137]可發(fā)生于腎上腺切除術(shù)后。在日本，腎上腺切除術(shù)后高鉀血癥的患病率為9.9%[138]在韓國為3.3%(暫時性)和7.7%(持續(xù)性)[140]。有必要監(jiān)測腎上腺切除術(shù)后的血清鉀濃度和腎功能以及進行適當?shù)闹委?見CQ24)。
高鉀血癥的危險因素：老年人[24,127,138,140]，
高血壓病史較長[140]，
低eGFR [24,138,140]，
腫瘤大小較大[140]，
抑制腎上腺非優(yōu)勢側(cè)的醛固酮分泌[141]。
推薦立即采取措施，如限制鉀的攝入，優(yōu)化鹽的攝入和包括MRA在內(nèi)的降壓藥物的劑量，以避免術(shù)后高鉀血癥早期出現(xiàn)過多的低血容量和低血壓，尤其是對于存在這些風險因素的患者。
PA偶爾會共同分泌皮質(zhì)醇[25,69](見CQ8)。由于20%同時分泌皮質(zhì)醇的PA患者出現(xiàn)腎上腺功能不全[69]，推薦在腎上腺切除術(shù)期間或之后開始糖皮質(zhì)激素替代治療。應根據(jù)自主皮質(zhì)醇分泌的嚴重程度優(yōu)化糖皮質(zhì)激素替代治療的劑量和持續(xù)時間[142]。
CQ19.MRA之間的治療效果是否有任何差異？
P1. 沒有明確的證據(jù)支持MRA之間治療效果的差異。每次MRA的批準劑量和使用注意事項可能會影響藥物選擇(B)。
P2. 除使用注意事項外，應考慮降壓作用、改善高血壓靶器官損害的作用、不良作用、耐受性、性別、醫(yī)療費用來確定使用哪些MRAs(1A)。
MRA,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
證據(jù)和評論
日本有三種MRA(SPL、EPL和ESA )。第一項隨機研究表明，EPL (50-200mg/天)和SPL(50-400mg/天)對雙側(cè)PA患者的降壓效應相當[143]。然而，另一項隨機研究表明，在PA患者(n = 141)中，SPL(75–225mg/天)的收縮壓和舒張壓下降比EPL (100至300mg/天)更顯著[144]。在一項前瞻性觀察性研究中，EPL的血壓和腎功能相當，但血清鉀濃度較低，但降壓藥的數(shù)量高于SPL [145]。在日本PA患者中進行的一項隨機研究顯示，在EPL(25-100mg/天)和SPL(12.5-100mg/天)治療之間，血壓、血清鉀濃度和腎功能無顯著差異[146]。沒有證據(jù)表明SPL和EPL在日本批準的劑量下的降壓作用存在差異。沒有研究將ESA 的影響與EPL或SPL進行比較。此外，沒有證據(jù)支持MRA對PA的長期預后和靶器官損害的影響存在差異。
由于SPL對MR的選擇性較低，因此與其他MRA相比，男性乳房發(fā)育癥和女性乳房疼痛更為常見[10]。雙側(cè)PA的女性患者接受SPL處方的頻率高于男性患者[147]。然而，與MRA相關(guān)的eGFR時間依賴性減少在SPL比EPL更明顯，在女性患者中比男性患者更明顯。使用SPL是女性患者eGFR減少更顯著的獨立預測因素[147]。此外，不同MRA的使用注意事項和禁忌癥也不相同。與EPL或ESA一起使用鉀制劑是禁忌癥，而與SPL一起使用則不是[7]。
CQ20. 即使是PA患者，在合理的血壓控制和常規(guī)降壓藥物的正常血清鉀濃度下，是否也需要進行MRA特異性治療？
P1. 推薦在PA治療中使用MRA，以靶向醛固酮的直接作用防止靶器官損害，即使在通過標準藥物治療血壓控制合理且血鉀正常的患者中也是如此(1C)。
MRA，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
證據(jù)和評論
在合理控制血壓的情況下治療PA患者時，應考慮三個因素:
過量醛固酮對靶器官損害的直接影響
盡管正常血壓，但可能存在隱匿性高血壓
未來高血壓和心血管事件的風險增加。
醛固酮過量直接導致PA多種靶器官損害。PAC是心血管事件的獨立危險因素[11]、腎功能不全和蛋白尿[18]。在PAC較高的患者中，心腦血管疾病的患病率較高[20]。PA和繼發(fā)性醛固酮增多癥患者的左心室肥厚程度明顯高于健康受試者[148]。良好的診室血壓控制不一定意味著良好的居家或夜間血壓控制。因此，血壓控制也應通過動態(tài)血壓進行評估(如適用)。使用MRA對PA進行特異性治療可顯著改善動態(tài)血壓[149]。
部分血壓正常、高-正?；蛏叩幕颊叻螾A的診斷標準[150]。盡管根據(jù)EH指南，這些患者可能不需要服用降壓藥物[7]，它們表現(xiàn)出尿鉀排泄增加和血清鉀水平降低，提示MR活化[151]。此外，PRA抑制(< 0.5 ng/mL/h)的患者后期發(fā)生高血壓的風險更高[152]。
綜上所述，即使血壓控制良好且血清鉀濃度正常，我們?nèi)越ㄗh對PA患者進行MRA特異性治療。然而，需要進一步的證據(jù)來加強這一建議，因為沒有隨機對照試驗比較了針對血壓正常和正常血鉀的PA患者的特異性與非特異性藥物，包括其對長期預后的影響?？紤]到MRA特定治療的總體獲益和潛在的不良作用(如血壓過度下降)，需要個體化用藥。
CQ21.對于妊娠或希望妊娠的PA女性患者，推薦使用哪些藥物？
P1. 推薦妊娠僅可使用批準用于妊娠的降壓藥物(α-甲基多巴、肼屈嗪、拉貝洛爾和孕20周后的硝苯地平)治療高血壓(1B)。
P2. 推薦使用鉀制劑治療低鉀血癥(1B)。
P3. 如果在接受常規(guī)治療的未控制高血壓和低鉀血癥患者中，治療獲益預期大于風險，則建議可使用MRAs)。
MRA，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
證據(jù)和評論
關(guān)于妊娠或計劃妊娠的PA女性患者的藥物治療，證據(jù)有限。日本高血壓學會的高血壓管理指南和日本妊娠高血壓研究學會的指南推薦下列降壓藥用于妊娠高血壓)[7,153]:
α-甲基多巴、
肼屈嗪、
拉貝洛爾
硝苯地平(僅在妊娠20周后）
這些藥物可以安全使用，即使對于PA患者的高血壓也是如此。日本2017年產(chǎn)科實踐指南表明，鈣通道阻滯劑(包括硝苯地平、尼卡地平和氨氯地平)在妊娠早期服用不會對胎兒產(chǎn)生不良影響[154]。日本高血壓學會指南規(guī)定，當無法獲得替代藥物時，在獲得充分的知情同意后，可在妊娠20周前接受硝苯地平治療[7]。
在幾例服用MRA的妊娠PA患者的病例報告中，未發(fā)現(xiàn)與MRA相關(guān)的不良事件[155-157]。然而，對于妊娠合并重度高血壓和重度低鉀血癥的PA患者，三種MRA的安全性、療效差異以及不良作用尚不清楚。在動物實驗中，SPL(其具有比EPL和ESA更顯著的抗雄激素作用)損害了性腺發(fā)育[155,156]。應避免使用SPL，尤其是在妊娠早期。一些報告顯示，血壓未受控制，低鉀血癥，MRI顯示單側(cè)腎上腺腺瘤的PA患者在妊娠中期早期(14周 0至27周 6)行腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)，術(shù)后成功分娩[156,157]。
妊娠PA患者的治療原則是使用推薦的妊娠降壓藥物控制高血壓，并使用鉀制劑使低鉀血癥正?；?。在仔細考慮獲益超過風險和充分的知情同意后，建議可將MRA或腎上腺切除術(shù)作為未控制高血壓和低鉀血癥患者的治療選擇。
CQ22. 對于PA篩查結(jié)果呈陽性且不想接受進一步檢查的患者，建議使用哪種降壓藥物？
P1. 對于PA篩查試驗呈陽性且不想接受確證試驗的患者，建議使用降壓藥物，包括MRA(2C)。推薦對具有提示PA的典型臨床表現(xiàn)的患者應用MRAs (1B)。
P2. 對于確診試驗呈陰性的高血壓患者，推薦使用常規(guī)降壓藥物(1A)。由于未完全排除這些患者發(fā)生PA的可能性，因此建議仔細隨訪(2C)。
MRA，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
證據(jù)和評論
PA篩查試驗呈陽性且不想接受進一步檢查的患者包括PA患者和非PA患者。盡管在篩查陽性患者中PA的患病率在不同研究中有所不同[158-160]，其中PA患者將受益于MRA作為PA的一線藥物(見CQ17)。因此，推薦對PA篩查試驗呈陽性且不想接受確證試驗的患者使用降壓藥物，包括MRAs[4,7]。推薦對PA具有典型臨床表現(xiàn)的患者使用MRA，在這種情況下可以繞過確認性檢測[66](參見CQ7，CQ20)。然而，尚無研究建立足夠的證據(jù)表明，對于PA篩查試驗呈陽性的非PA高血壓患者，MRA是否比其他降壓藥物更有效。對于接受MRA治療的非PA高血壓患者，需要考慮可能的不良反應，如高鉀血癥和低鈉血癥。
當PA確證試驗結(jié)果為陰性時，患者需作為EH進行相應的降壓治療[6]。然而，確證試驗中的假陰性結(jié)果并不能完全排除PA的診斷[60,161,162]。此外，其他繼發(fā)性高血壓的病因，包括睡眠呼吸暫停綜合征、庫欣綜合征和假性醛固酮增多癥，偶爾也會出現(xiàn)陽性篩查結(jié)果。推薦對篩查試驗呈陽性且未進行確證試驗或結(jié)果呈陰性的患者進行仔細隨訪和定期重新評估。
CQ23.在單側(cè)PA患者中，腎上腺切除術(shù)與MRA藥物治療的預后是否存在差異？
P1. 腎上腺切除術(shù)的降壓作用優(yōu)于MRAs(B)。腎上腺切除術(shù)在糾正低鉀血癥、防止靶器官損害進展和改善生活預后方面與MRA相當或更好(B)。
MRA,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑
證據(jù)和評論
在特定治療六個月后，腎上腺切除術(shù)在改善血壓、低鉀血癥和減少降壓藥物的規(guī)定日劑量(DDD/ the defined daily dose)方面優(yōu)于MRAs[77]。然而，在老年人中，MRA并沒有優(yōu)越性[163]。意大利(平均隨訪期:21個月)和新加坡(平均隨訪期:5.7年)的長期預后研究表明，腎上腺切除術(shù)在改善血壓和降低DDD方面優(yōu)于MRA，而在改善低鉀血癥方面無差異[164,165]。根據(jù)中國臺灣使用醫(yī)療保險資料庫進行的一項研究(平均隨訪期:5.8年)，腎上腺切除術(shù)組在符合冠狀動脈疾病和腦血管疾病患病率后的心血管事件發(fā)生率和全因死亡率顯著低于MRAs組[166]。腎上腺切除術(shù)還可改善QOL效應，預防糖耐量異常的發(fā)生和進展[167]。相比之下，關(guān)于兩種治療方法在改善腎臟預后和心臟功能方面的差異，有相互矛盾的結(jié)果[135]。
在大多數(shù)患者中，腎上腺切除術(shù)可產(chǎn)生等于或優(yōu)于MRA的臨床結(jié)果[128]，而藥物治療則需要終生的延續(xù)。因此，腎上腺切除術(shù)是單側(cè)PA患者的首選治療方法，但推薦謹慎選擇老年患者的手術(shù)治療適應癥?；蛘撸琈RA可作為不能或不愿接受腎上腺切除術(shù)的單側(cè)PA患者的首選方法[168](見CQ17)
CQ24. 影響腎上腺切除術(shù)后治療結(jié)局和預后的因素有哪些？
P1. 單側(cè)PA患者腎上腺切除術(shù)后高血壓的治愈率受術(shù)前降壓藥物用量、高血壓持續(xù)時間、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、年齡及腎功能的影響(B)。
P2. 腎上腺切除術(shù)后早期eGFR的降低預示著長期腎功能的良好結(jié)果(C)。高PAC和低鉀血癥是腎上腺切除術(shù)后eGFR初始減少的重要預測因素(C)。
P3. 腎上腺切除術(shù)后可能會出現(xiàn)高鉀血癥并持續(xù)較長時間，需要定期隨訪和適當治療。(1C)
eGFR，腎小球濾過率估計值
證據(jù)和評論
腎上腺切除術(shù)的治療效果通過兩個方面來判斷:指示高血壓正?；呐R床治愈(完全臨床成功)和指示醛固酮過量正?；纳斡鶾128]。薈萃分析研究(n = 4，000)的臨床治愈率為50.6%[169]，而日本JPAS為32.6%(n = 574)[170]。降壓藥物數(shù)量減少、腎上腺切除術(shù)前高血壓持續(xù)時間縮短、女性和低BMI是臨床治愈更好的因素[170]。日本的一項單中心研究(n = 142)表明，年齡較小和eGFR較高是腎上腺切除術(shù)后臨床治愈的重要預測因素[171]。
日本的一項單中心研究表明，單側(cè)PA行腎上腺切除術(shù)后6個月，eGFR下降19.7%。腎上腺切除術(shù)前高PAC、低鉀血癥和高eGFR是導致eGFR降低的因素[172]。日本的另一項單中心研究表明，低鉀血癥和蛋白尿是腎上腺切除術(shù)后eGFR初始減少的獨立預測因素[23]。然而，在JPAS隊列中，eGFR的初始降低預示著長期腎功能的良好結(jié)果[24]。
高鉀血癥也是腎上腺切除術(shù)后的不良反應，需要仔細監(jiān)測和適當管理(另見CQ18及其證據(jù)和評論)
觀點
PA的原因
最近的研究廣泛研究了APA的分子特征。所有PA病例中，約1–5%為家族性醛固酮增多癥(FH)，其特征為四種不同形式，F(xiàn)H-1至4：
嵌合CYP11B1/CYP11B2基因?qū)е翭H-1；
電壓門控性氯離子通道2基因的種系突變導致FH-2；
向內(nèi)整流鉀通道亞家族J成員5基因(KCNJ5)中的種系突變導致FH-3；
電壓門控鈣通道亞單位α1h中的突變導致FH-4。
KCNJ5的體細胞突變導致大約30–60%的APA散發(fā)形式[173]。這種突變與特異性DNA甲基化 [174]或microRNA的表達[175]，并且，重要的是對腎上腺切除術(shù)的臨床結(jié)局[176] 等密切相關(guān)。因此，識別這些遺傳突變的循環(huán)生物標志物對于亞型診斷和手術(shù)指征具有臨床重要性。此外，有望開發(fā)體細胞突變特異性治療。
醛固酮濃度測定方法中的幾個問題
臨床實踐中，醛固酮測定方法和參考值的若干變化影響了PA的診斷。盡管PAC已在日本通過RIA進行了檢測，但RIA試劑盒的生產(chǎn)已于2021年4月停止，目前有3個CLEIA試劑盒用于檢測PAC。由于CLEIA得到的值明顯低于RIA得到的值，因此為ARR和PAC設定了臨界范圍，并臨時指定為陽性結(jié)果。必須驗證用于篩查和確診試驗的ARR和PAC的最佳切點值[37-39,177]。
關(guān)于篩查檢測的問題
在低范圍內(nèi)準確定量腎素存在困難，腎素作為分母的顯著影響會產(chǎn)生假陽性結(jié)果，這些都是ARR的問題。因此，推薦采用PAC聯(lián)合ARR，以確保醛固酮增多者用于PA篩查，重復使用PAC會使篩查指標復雜化。由于PAC和腎素測定的敏感性和特異性已顯著提高，因此有必要設定PAC和腎素的最佳切點，并考慮單獨使用它們而非ARR進行篩查。
關(guān)于確證試驗的幾個問題
確認自主醛固酮分泌對PA的診斷至關(guān)重要。然而，指南推薦了幾種確證試驗，陽性結(jié)果的切點值仍有待標準化，這是導致檢測數(shù)量增加和PA診斷異質(zhì)性的原因。有必要建立一種易于實施且并發(fā)癥少的單一確證試驗。此外，確證試驗的界限需要重新評估。將非PA型高血壓患者作為對照組，設定驗證性試驗的切點。然而，“非PA”的診斷是基于確證試驗的陰性結(jié)果以及之前報告的特定切點值。這個問題存在循環(huán)邏輯。對于輕度醛固酮過量(通常為雙側(cè))患者，需要從長期預后的角度重新檢查PA的診斷范圍。需要審查確證試驗陽性結(jié)果的界限，更多地關(guān)注單側(cè)PA診斷用于腎上腺切除術(shù)的特異性。
PA亞型和偏側(cè)性診斷的未來展望
非侵入性亞型檢測
通過LC-MS/MS進行類固醇分析是對PA亞型進行分類的AVS替代方法。由于攜帶KCNJ5突變的APA中18-氧代皮質(zhì)醇和18-羥基皮質(zhì)醇明顯增加，這在亞洲患者中很常見，因此預計這些標志物在亞型檢測中有望得到臨床應用[178,179]。日本最近診斷的大多數(shù)PA為輕度病例，血清鉀濃度正常，PAC輕度升高，CT上無結(jié)節(jié)，AVS為雙側(cè)亞型[16,85]。因此，進一步研究以提高基于無創(chuàng)臨床發(fā)現(xiàn)的亞型預測的診斷準確性，將導致在可能為雙側(cè)的輕度PA中更嚴格地應用AVS。
無創(chuàng)影像診斷
鑒于AVS有各種可能影響其通用性和標準化的局限性，包括技術(shù)難度、侵入性和可采用該方法的設施有限，因此開發(fā)無創(chuàng)成像診斷方法至關(guān)重要。盡管據(jù)報道靶向CYP11B的11C-美托咪酯/PET有助于PA亞型診斷[180]，由于11C的半衰期短，且需要用地塞米松進行預處理以阻斷同位素與產(chǎn)生皮質(zhì)醇的CYP11B的結(jié)合，因此該方法的臨床應用存在問題。趨化因子受體4 (CXCR4)是一種炎性細胞因子受體，在產(chǎn)生醛固酮的組織(特別是腺瘤組織)中表達增加，與CYP11B2的表達密切相關(guān)。靶向CXCR4的68Ga-pentix AFO PET/CT可用于確定PA的分類和側(cè)化[181]。此外，還開發(fā)了CYP11B2特異性顯像劑[182]。作為AVS的替代方案，無創(chuàng)影像診斷需要出色的敏感性、特異性和成本效益。
AVS的當前問題
AVS用于PA亞型分類已有45年以上的歷史。曾經(jīng)有一段時間，腎上腺CT和腎上腺閃爍顯像取代AVS作為PA亞型檢測的首選方法。然而，根據(jù)CT上無明顯腎上腺腫瘤的微腺瘤診斷和非功能性腺瘤的排除診斷，重新評估了AVS的診斷意義。經(jīng)驗的增加和各種方法的采用提高了成功率、安全性和療效，使其成為亞型診斷的金標準。然而，作為亞型檢測的金標準，AVS需要進一步改進。
首先，在分析術(shù)后結(jié)果的基礎上，有必要對方法進行標準化，包括ACTH刺激的利弊，并建立亞型檢測的最佳標準。
其次，有必要進一步減輕患者所需時間、輻射暴露量和并發(fā)癥方面的負擔。
一項研究表明，節(jié)段性AVS(包括從腎上腺靜脈的幾條支流采集血液)有助于提高偏側(cè)性診斷的準確性[183]。
然而，需要進一步的證據(jù)，包括診斷能力、準確性、安全性、手術(shù)所需時間、通用性、成本效益和長期術(shù)后結(jié)果，以證明改良AVS方法的更廣泛應用。
PA的免疫組化病理診斷
針對CYP11B2(對醛固酮生物合成至關(guān)重要)的抗體的開發(fā)，使得能夠通過免疫組織化學對醛固酮生成病變進行病理學檢測。關(guān)于PA病理組織學診斷的國際共識已將四種病理亞型(APA、產(chǎn)生醛固酮的結(jié)節(jié)或產(chǎn)生醛固酮小結(jié)節(jié)、產(chǎn)生醛固酮的多結(jié)節(jié)/小結(jié)節(jié)以及產(chǎn)生醛固酮的彌漫性增生)分類[184]。需要進一步研究以顯示CYP11B2的免疫組化是否有助于確定腎上腺切除術(shù)后的治療策略和預測臨床結(jié)果。
治療挑戰(zhàn)
篩查試驗呈陽性但PA確證試驗呈陰性的患者的降壓治療
對于篩查結(jié)果為陽性、而PA確證試驗結(jié)果為陰性的高血壓患者，應采用適當?shù)慕祲核幬镒鳛榉荘A高血壓治療。是否首選MRA取決于這些非PA患者極輕度醛固酮過量的病理生理學意義。鹽皮質(zhì)激素受體相關(guān)高血壓的概念已被提出[185]，但作為獨立疾病實體的證據(jù)不足。MRA對低鉀血癥和難治性高血壓患者有效。為了在血清鉀濃度正常且血壓控制良好的患者中推薦MRA，有必要進行臨床試驗，比較MRA與其他降壓藥物對器官損害發(fā)展和預后的影響。
與MRA同時使用鉀補充劑的禁忌
當與醛固酮過量相關(guān)的低鉀血癥嚴重時，單獨用MRA很難控制血清鉀濃度。然而，與EPL或ESA同時使用鉀制劑是日本的禁忌癥。SPL通常用于此類病例，但其具有與性激素相關(guān)的不良作用，尤其是在男性患者中。此外，使用SPL是女性患者eGFR減少更顯著的獨立預測因素[147]。鑒于臨床上需要在PA嚴重低鉀血癥中同時進行EPL或ESA與鉀制劑治療，因此有必要積累該聯(lián)合治療的安全性和療效證據(jù)，以備將來批準。
新的介入技術(shù)
盡管腹腔鏡腎上腺切除術(shù)是APA的標準手術(shù)治療，但已開發(fā)了多種降低侵襲性的治療方法:
微創(chuàng)腎上腺部分切除術(shù)[186]，
機器人輔助部分腎上腺切除術(shù)[187]，
腎上腺腺瘤射頻消融術(shù)[188]，
腎上腺動脈消融[189]。
當患者不想手術(shù)或不需要全身麻醉時，這些新技術(shù)有望作為替代治療。然而，鑒于腹腔鏡腎上腺切除術(shù)已確立的安全性和有效性，在這些“非手術(shù)技術(shù)”更常見的臨床應用之前，需要對這些“非手術(shù)技術(shù)”的安全性和有效性進行關(guān)鍵和長期的驗證。
結(jié)論
圖1顯示了2021指南中為PA臨床實踐開發(fā)的流程。圖2說明了篩查和確診試驗的陽性判定標準?；谠谕性u議期刊上發(fā)表的研究的證據(jù)，考慮到醫(yī)療保險系統(tǒng)的框架、成本效益和專家意見，匯編主要CQ的最標準答案。還納入了與現(xiàn)有指南的一致性以及相關(guān)學術(shù)團體的評論。我們盡最大努力保持共識過程的客觀性，并遵循2017年指南制定MINDS手冊中的建議。創(chuàng)建臨床實踐指南是一項需要大量工作和成本的重要任務。此外，新冠肺炎·疫情限制了工作組成員之間的定期活動，阻礙了對復雜問題的直接討論，從而影響了本指南的編纂和開發(fā)進程，特別是共識進程。然而，我們認為，該臨床實踐指南將通過提高PA醫(yī)療診治的質(zhì)量來促進國家健康。
圖1 日本PA臨床實踐的流程
*1括號中的建議和證據(jù)的強度。
*2通過CLEIA方法檢測的PAC。
*3臨界范圍內(nèi)的結(jié)果暫時指定為陽性。應根據(jù)每位患者的需要和臨床表現(xiàn)，分別確定診斷程序和治療方法。
*4建議在PA有典型表現(xiàn)的患者中進行使用(1B)。
*5如果藥物治療無效，考慮對雙側(cè)患者進行腎上腺切除術(shù)(2C)。
*6將MRA作為一線藥物治療(1A)。
ARR，醛固酮與腎素比值；CCT，卡托普利激發(fā)試驗；CQ，臨床問題；CR，對側(cè)比值；DEX，地塞米松；LI，側(cè)化指數(shù)；MDCT，多探測器行計算機斷層掃描；PAC，血漿醛固酮濃度；SIT，鹽水輸注試驗
圖2 PA診斷中篩查和確證試驗的陽性判定標準
*1通過CLEIA方法測定的PAC
*2下一步的診斷和治療應根據(jù)患者意愿和臨床表現(xiàn)，根據(jù)具體患者決定。
ARR，醛固酮與腎素比值；AVS，腎上腺靜脈采樣；CCT，卡托普利激發(fā)試驗；PAC，血漿醛固酮濃度；SIT，鹽水輸注試驗
為指南閱讀便利，將方法學內(nèi)容放于此處指南末尾
指南方法學
目的
本臨床實踐指南旨在通過匯總PA醫(yī)療診治主要CQ的答案(以條目/點/point表示)，并提供證據(jù)的確定性和建議力度，來改進和規(guī)范日本的PA臨床實踐。
修訂的基本理念
已根據(jù)日本內(nèi)分泌學會2016年關(guān)于在日本治療PA的共識聲明對指南進行了修訂[6]；并考慮到以下幾點:與日本高血壓學會2019年高血壓管理指南的一致性[7]
利用日本獨有證據(jù)，特別是來自AMED JPAS和JRAS研究小組的臨床研究的證據(jù)
與從事PA和高血壓治療的相關(guān)學術(shù)團體(日本高血壓學會、日本腎臟病學會、日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會、日本妊娠高血壓研究學會)以及日本衛(wèi)生勞動和福利部、日本國家全球健康與醫(yī)學中心罕見難治性疾病研究計劃的合作
本任務是日本內(nèi)分泌學會的重要臨床問題之一。本指南的目標讀者為所有參與高血壓治療的醫(yī)生以及公共衛(wèi)生護士、營養(yǎng)師和藥劑師。所有工作組成員均為從事PA醫(yī)療診治的內(nèi)分泌和代謝疾病、高血壓和腎臟疾病專家，并經(jīng)日本內(nèi)分泌學會批準。
制定方法
制定過程遵循《2017年指南制定MINDS手冊》(東京:日本優(yōu)質(zhì)醫(yī)療保健委員會，2017年)的規(guī)定。使用PICO選擇主要CQ，然后進行參考搜索，創(chuàng)建摘要格式和摘要表，并在證據(jù)確鑿和建議有力的情況下創(chuàng)建建議。通過兩個步驟選擇用于指南的文獻:通過由國際醫(yī)學信息中心(IMIC) EBM(循證醫(yī)學)研究中心(日本東京)制定的系統(tǒng)審查流程進行初篩，以及由系統(tǒng)審查委員會成員根據(jù)各種客觀標準和對文獻的關(guān)鍵審查進行二次篩查。
確定推薦的證據(jù)質(zhì)量和強度
根據(jù)《2017年指南制定MINDS手冊》確定證據(jù)的確定性和推薦的強度，并按表1和2所示進行分級。
表1 總體證據(jù)水平確定性(強度)
強度
說明
A(強)
對估計效果支持建議的信心很強
B(中)
對估計效果支持建議的信心是中度的
C(弱)
對估計效果支持建議的信心有限
D(非常弱)
對估計效果支持建議的信心是不確定的
表2 建議強度
推薦級別
說明
1
推薦“實施”或“不實施”
2
建議“實施”或“不實施”
共識和批準流程
關(guān)于CQ、建議、證據(jù)的確定性和建議的力度以及建議評論的共識，除一次面對面的工作組會議之外，主要是通過修改后的Delphi共識方法和多封電子郵件來確定的，這主要是因為新冠肺炎疫情。這一共識過程有效地確保了科學的客觀性，排除了各種偏倚。此外，由相關(guān)學術(shù)協(xié)會和市立醫(yī)院的成員以及臨床醫(yī)生和外部顧問組成的日本內(nèi)分泌學會臨床重要問題委員會和同行審查委員會(主席，琉球大學Hiroaki Masuzaki)對工作組匯編的草案進行審查。此外，修訂版還提供給了日本內(nèi)分泌學會成員的公眾意見。在對指南進行修訂(酌情納入相關(guān)評論)后，日本內(nèi)分泌學會最終批準了該指南。
資金來源
本指南的制定部分得到日本內(nèi)分泌學會的支持，并獲得以下研究的資助：
日本AMED罕見/難治性疾病實用研究項目(JP17ek0109122和JP20ek0109352)對日本(JPAS)PA研究和JRAS難治性腎上腺疾病
日本厚生勞動省罕見難治性疾病研究計劃腎上腺激素紊亂研究
來自日本國家全球健康與醫(yī)學中心(27-1402和30-1008)、日本國立醫(yī)院組織京都醫(yī)學中心臨床研究所和日本京都伊金凱武田總醫(yī)院臨床研究中心的“推進日本頑固性腎上腺疾病的診治和發(fā)病機制研究”(ACPA-J)。
工作組沒有從商業(yè)來源或其他實體獲得該指南的資金或報酬。
利益沖突的披露和管理(COI)
與主席和所有工作組成員相關(guān)的COI按照日本內(nèi)分泌學會臨床研究中的COI通用指南進行披露，并在指南末尾列出。已根據(jù)臨床實踐指南制定資格標準指南(利益沖突委員會，日本醫(yī)學科學協(xié)會，2017年3月)實施了適當?shù)腃OI管理。
縮寫ACE,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；ACTH，促腎上腺皮質(zhì)激素；APA，醛固酮生成腺瘤；ARB，血管緊張素1型受體阻滯劑；ARC，活性腎素濃度；ARR，醛固酮與腎素比值；AVS，腎上腺靜脈采樣；BMI，體重指數(shù)；CIN，造影劑腎?。籆KD，慢性腎臟疾??；CLEIA,化學發(fā)光酶免疫分析法；CQ，臨床問題；CR，對側(cè)比值；CT，計算機斷層掃描；CYP，細胞色素；eGFR，腎小球濾過率估計值；EH，原發(fā)性高血壓；EPL，依普利酮；ESA，Esaxerenone；FH，家族性醛固酮增多癥；JPAS，日本原發(fā)性醛固酮增多癥研究；LC-MS/MS，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法；LI，側(cè)化指數(shù)；MDCT，多探測器行計算機斷層掃描；MRA，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；MRI，磁共振成像；PA，原發(fā)性醛固酮增多癥；PAC，血漿醛固酮濃度；PPV，陽性預測值；PRA，血漿腎素活性；放射免疫分析；SI，選擇性指數(shù)；SPECT,單光子發(fā)射計算機斷層掃描；SPL，螺內(nèi)酯
全文約 28000字
陳康 2022-09~10參考文獻
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內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學
內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學PS：想入專業(yè)群的內(nèi)分泌專科醫(yī)生可以加微信CK-ENDO；僅限內(nèi)分泌?？漆t(yī)生；加微信請標明身份：XX醫(yī)院-科室-姓名-職稱，否則拒絕加群，入群后也請將群內(nèi)昵稱改為：XX醫(yī)院-科室-姓名。專業(yè)群僅限內(nèi)分泌?？漆t(yī)生交流學習，暫不對其他科室人員或患者開放。
其實能忍受上面如此枯燥的?？苾?nèi)容并且看到這個“PS”的，基本只剩下內(nèi)分泌的?？漆t(yī)生了
，但是，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你
何為CK醫(yī)學/CK醫(yī)學Pro？兩個公眾號是內(nèi)分泌專業(yè)公眾號，是CK個人公眾號，所涉及的科普也多數(shù)是專業(yè)版內(nèi)容；進一步的信息，可百度搜索“Chen kang 內(nèi)分泌”
