2019年1月17-19日，在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）上，經(jīng)一線侖伐替尼或索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者，在后續(xù)抗腫瘤藥物治療后的總生存期數(shù)據(jù)得以公布，甚為引人注目，值得仔細(xì)研讀！
結(jié)論一睹為快：
這項(xiàng)由美國(guó)佛羅里達(dá)州坦帕總醫(yī)院Angel Alsina教授、中國(guó)江蘇省南京市八一醫(yī)院秦叔逵教授等開展的Ⅲ期REFLECT研究事后分析顯示，在接受一線侖伐替尼治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，大約1/3患者接受了后續(xù)抗腫瘤藥物治療，中位總生存期（OS）為21個(gè)月；而索拉非尼組接受后續(xù)抗癌藥物治療患者的中位OS為17個(gè)月。對(duì)一線侖伐替尼治療有應(yīng)答、接受任何后續(xù)抗癌藥物治療患者的中位OS為26個(gè)月（Poster No. 371）。
背景介紹
侖伐替尼是十多年來(lái)首個(gè)批準(zhǔn)用于不可切除HCC的一線治療藥物，它是一種多激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α、RET和KIT[1-3]。在關(guān)鍵Ⅲ期REFLECT研究中，侖伐替尼相比索拉非尼治療的OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有非劣效性（中位OS：13.6個(gè)月 vs. 12.3個(gè)月；HR=0.92； 95%CI：0.79-1.06）；在次要終點(diǎn)——無(wú)進(jìn)展生存期、至疾病進(jìn)展時(shí)間、客觀緩解率（ORR）上，侖伐替尼顯著優(yōu)于索拉非尼[4]。
顯然，一線和后續(xù)治療中新治療選擇的出現(xiàn)改變了HCC治療模式，而這也為合理選擇藥物以及確定抗腫瘤治療時(shí)間和順序帶來(lái)了挑戰(zhàn)。
在這項(xiàng)事后分析中，研究者調(diào)查了REFLECT研究中接受侖伐替尼和索拉非尼治療患者的OS，而且這些患者在生存隨訪期間也接受了后續(xù)其他抗癌藥物治療（分別納入156例和184例）。研究者還調(diào)查了REFLECT研究中對(duì)侖伐替尼或索拉非尼治療有應(yīng)答的患者亞組，其后續(xù)亦接受了其他抗癌藥物治療（分別納入43例和16例）。
研究方法
眾所周知，REFLECT是一項(xiàng)比較侖伐替尼與索拉非尼一線治療不可切除HCC療效的國(guó)際性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心3期研究（圖1）。
圖1：REFLECT研究設(shè)計(jì)
在該事后分析中，應(yīng)答者被定義為達(dá)到完全或部分腫瘤應(yīng)答即最佳總療效的患者。研究者每12周對(duì)患者進(jìn)行一次生存隨訪，收集所有在REFLECT研究后進(jìn)行抗腫瘤治療（基于治療醫(yī)師的選擇）的數(shù)據(jù)，并根據(jù)改良的實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，直至患者死亡（數(shù)據(jù)截止日期為2016年11月13日）。
研究結(jié)果
結(jié)果顯示，納入的患者中，分別有33%和39%的患者曾接受侖伐替尼與索拉非尼治療，在生存隨訪期間，他們的后續(xù)治療方案見表1。
表1：后續(xù)治療方案
1.對(duì)于一線接受侖伐替尼治療的患者，索拉非尼是最常見的后續(xù)抗癌治療藥物，25%的患者在生存隨訪期間接受了索拉非尼治療，而曾使用索拉非尼治療的患者有12%在生存隨訪期間重新開始或繼續(xù)使用索拉非尼。
2. 總體上，曾接受侖伐替尼治療的患者中有3%接受了其他在研抗癌藥物治療，而曾接受索拉非尼治療的患者在這一數(shù)值的比例達(dá)10%。使用侖伐替尼治療的患者后續(xù)接受在研藥物治療的機(jī)會(huì)有限，因?yàn)橥ǔ６€治療的臨床試驗(yàn)（如瑞戈非尼或卡博替尼）要求入組一線索拉非尼治療失敗的患者。
3. 在治療中止時(shí)，研究者評(píng)估了侖伐替尼組和索拉非尼組患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀況、Child-Pugh分級(jí)和肝功能，結(jié)果如表 2所示。
表2：兩組患者在治療中止后的評(píng)估
4. 在REFLECT研究中分別接受侖伐替尼與索拉非尼治療的患者，經(jīng)后續(xù)抗癌藥物治療，兩組ORR分別為27.6%和8.7%，中位OS分別為21個(gè)月和17個(gè)月（圖2）。
圖2：兩組患者在后續(xù)治療后的中位OS和ORR
5. 在侖伐替尼應(yīng)答組中，接受任何后續(xù)抗癌藥物治療患者的中位OS為26個(gè)月（95%CI：18.5-34.6）（圖3）。
圖3：侖伐替尼應(yīng)答組患者接受后續(xù)抗癌藥物治療后的中位OS
6. 在索拉非尼應(yīng)答組中，接受任何后續(xù)抗癌藥物治療患者的中位OS為22.3個(gè)月（95%CI：14.6-non evaluable）（圖4）。
圖4：索拉非尼應(yīng)答組患者接受后續(xù)抗癌藥物治療后的中位OS
7.在侖伐替尼應(yīng)答者組中，后續(xù)接受索拉非尼治療患者的中位OS為26.2個(gè)月（95%CI：18.2-34.6）（圖5）。只有8名索拉非尼應(yīng)答者接受了研究后索拉非尼治療，因此沒有對(duì)該亞組進(jìn)行生存評(píng)估。
圖5：侖伐替尼應(yīng)答組患者接受后續(xù)索拉非尼藥物治療后的中位OS
結(jié)論
對(duì)REFLECT研究中應(yīng)答者接受后續(xù)抗癌藥物治療的事后分析顯示如下：
在研究后生存隨訪期間，每組有大約1/3患者接受了后續(xù)抗癌藥物治療。
一線侖伐替尼治療后接受任何后續(xù)抗癌藥物治療患者的中位OS為21個(gè)月，而索拉非尼組為17個(gè)月。
對(duì)一線侖伐替尼治療有應(yīng)答、接受任何后續(xù)抗癌藥物治療患者的中位OS為26個(gè)月。對(duì)于接受侖伐替尼治療、后續(xù)接受索拉非尼治療（侖伐替尼治療后最常用的后續(xù)治療藥物）的患者，中位OS也為26個(gè)月。
最近更新的國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將索拉非尼列為侖伐替尼一線治療不可切除HCC后的一種治療選擇[5]，不過(guò)該研究缺乏一線侖伐替尼治療后后續(xù)治療藥物的安全性和耐受性數(shù)據(jù)，有一定局限性。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療不可切除HCC的研究正在進(jìn)行中（NCT03006926）。
參考文獻(xiàn)
[1]MATSUI J, YAMAMOTO Y, FUNAHASHI Y, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiplekinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producinghuman small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition[J]. Int JCancer. 2008;122:664-671.
[2]MATSUI J, FUNAHASHI Y, UENAKA T, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastasesof human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelialgrowth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase[J]. Clin Cancer Res.2008;14:5459-5465.
[3]Yamamoto Y, Matsui J, Matsushima T,et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targetingVEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft modelsassociated with microvessel density and pericyte coverage[J]. Vasc Cell.2014;6:18.
[4]KUDO M, FINN RS, QIN S,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients withunresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferioritytrial. Lancet. 2018;391:1163-1173.
[5]NationalComprehensive Cancer Network. NCCN guideline: hepatobiliary cancers. Version 5,2018. www.nccn.org. Accessed: December 2018.
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