早期微生物診斷：從經驗性到快速確定性治療
經驗治療和降階梯的概念起源于常規(guī)細菌學診斷的時間框架。在基于培養(yǎng)的方法中，從采樣到AST結果的周期需要48小時或更長的時間，這使得膿毒癥急性期經驗覆蓋的充分性存在很大的不確定性。因此，開發(fā)了分子診斷解決方案，在不喪失敏感性和特異性的情況下，必須加速快速性診斷進程。最近有介紹針對選擇性病原體和某些耐藥基因標志物的自動化PCR寬陣列檢測系統(tǒng)(表3)。目前，有幾個系列現(xiàn)已廣泛用于臨床特殊背景下的實驗室檢測(如懷疑血流感染、肺炎或腦膜炎)，為微生物診斷提供了一種“綜合方法”。與傳統(tǒng)方法相比，綜合測試可以在最少的實際操作時間下運行，并更快地識別病原體。（1.5-6小時)，特別是床旁快速檢測。然而，這些測試仍然很昂貴(每個測試花費100美元)，并且必須與傳統(tǒng)培養(yǎng)一起執(zhí)行，它們不能完全替代傳統(tǒng)培養(yǎng)。它們還可提供了關于抗生素敏感性的部分信息，主要因為只篩選了有限數(shù)量的獲得性耐藥基因(例如編碼ESBL或碳青霉烯酶的基因)?？偟膩碚f，進一步的研究是必要的，以充分評估其對患者預后的潛在影響。
下一步將是臨床宏基因組學的常規(guī)應用，即對直接從給定臨床樣本中提取的核酸進行測序，以鑒定所有細菌致病原及其耐藥性決定因素。像Nanopore(Oxford Nanopore Technologies, Oxford, UK)這樣的快速測序儀可以讓患者的確診時間達到6-8小時，成本與綜合法檢測差不多。通過RT-PCR技術還可以評估宿主對感染的反應，這就有可能增加診斷的陽性率。但是，盡管如此，在臨床宏基因組學成為常規(guī)診斷算法的一部分之前，必須在核酸提取率、抗生素易感性推斷以及將結果轉化為可操作數(shù)據方面做出重大改進。
除了新一代工具,快速信息檢測仍然可以從培養(yǎng)的方法獲得，如：下呼吸道樣本直接AST(從樣本收集到試驗結果時間24h)或實驗室自動化實時生長克隆成像，如，Accelerate Pheno?系統(tǒng)(Accelerate Diagnostics,Tucson, AZ)可在6 - 8 h提供了AST陽性血培養(yǎng)結果。
正確的藥物但要避免錯誤的劑量
評估最佳劑量抗生素的關鍵特征為：病原體的最低抑制濃度(MIC)和感染部位。但是，在大多數(shù)情況下，缺乏關于如何根據這些特點調整劑量的明確指導，因此在這個問題上有很大的不確定性。而對培養(yǎng)陰性膿毒癥患者來說，如何給予正確劑量更是進一步的挑戰(zhàn)，盡以病原體最高抑制濃度為目標似乎是一個合理的方法。
在危重病人中抗生素劑量不足是常見的。事實上，多達1/6接受beta-內酰胺類抗生素治療的患者達不到最低濃度目標(即，在給藥間隔超過50%的時間內，游離抗生素濃度必須高于病原菌的MIC)，且更多的抗生素達不到與最大細菌殺滅濃度目標(即,100%劑量間期游離抗生素藥物濃度>4×MIC)。這在治療的最初幾個小時尤其令人擔憂，因為此時最理想的目標效果是最迫切需要的。頗為遺憾的是，此問題尚無標準的解決方案，其解決方案取決于藥物的理化性質(如：親水性還是親脂性)、患者特點、給藥方案以及器官支持的使用(如腎臟替代療法或體外膜氧合)。
在危重病人中，分布容積(決定抗生素應用劑量的重要影響因素)是不可測量的。然而，那些有證據表明分布體積增加(例如，液體平衡陽性)的患者需要更高的負荷劑量，以迅速確保足夠的組織濃度，特別是對于親水性抗生素，然后再予以間歇和連續(xù)輸注方案。對于主要或僅從腎臟清除的抗生素，這種首次給藥肯定是不適合的。
許多在重癥監(jiān)護室使用的抗生素被腎臟清除;因此，在急性腎損傷(AKI)或腎清除增強(如：測量肌酐清除率為130mL/min/1.73m2或更高))的情況下，必須考慮對隨后的輸注的劑量進行調整。后一種情況導致較低的抗生素暴露，并意味著必須以較高的維持劑量以保持濃度在目標水平，治療藥物監(jiān)測(TDM)似乎是避免過量使用的必要手段。
這些特征可以整合到藥物動力學(PK)/藥效學(PD)優(yōu)化劑量中，優(yōu)化劑量可以被認為是一個三步過程(圖3)。PK模型可以用于為每一步選擇劑量，即使這些預測在個體內部和個體間仍然存在重要的變異。目前有幾個獨立的軟件包可以提供這些功能，下一步將是在處方藥監(jiān)控系統(tǒng)(PDMS)中集成這些功能。TDM可用于進一步改進許多抗生素的治療。
圖3 危重病人抗菌藥物藥代動力學的連續(xù)優(yōu)化。肥胖患者，親水藥物(如：beta-內酰胺：或氨基糖苷類藥物)應根據瘦體重或調節(jié)后體重進行調整，親脂藥物基于瘦體重(如氟喹諾酮類藥物或甘氨酸環(huán)素類藥物)來調整給藥方案-詳見文獻[174]。首次抗生素劑量方案(不變、加量或增加一倍)是通過與非危重病人通常規(guī)定的方案進行比較而制定。PD：藥效學，MIC：最小抑制濃度，AUC：曲線下面積，ARC:增強腎清除，TDM：治療藥物監(jiān)測，AKI：急性腎損傷，CRRT：持續(xù)腎替代治療，CrCL：肌酐清除
常規(guī)治療藥物監(jiān)測有作用嗎？
通過優(yōu)化藥代動力學，特別是氨基糖苷和糖肽類，TDM可用于降低抗生素毒性的風險和最大限度地提高藥物療效。事實上，在呼吸機相關肺炎或其他危及生命的MDRB感染患者中，氨基糖苷在病原體MIC上的高水平峰值似乎是有益的，而萬古霉素的合適的谷濃度可改善MRSA引起的血流感染患者的臨床反應。
然而，常規(guī)TDM在優(yōu)化beta-內酰胺給藥中的作用仍存在爭議。目前阻礙這一策略在臨床實踐中實施的主要問題是:(1)缺乏一種可靠的、中心之間重復性高的-內酰胺濃度的標準化測量方法(即大多數(shù)醫(yī)院缺乏床旁的beta-內酰胺TDM)；(3)最優(yōu)時機和樣品的數(shù)量用以充分描述藥物濃度的時間進程；(4)beta-內酰胺濃度不足導致治療失敗或預后受損的風險增加的事實僅只是基于回顧性研究；(5)在出現(xiàn)耐藥時足量的beta-內酰胺藥物水平確實臨床證據；(6)沒有對beta-內酰胺藥物水平超過感染性病原體的MIC最優(yōu)療程的特征性描述,或經驗治療的最優(yōu)的PK目標，和(7)獲得感染性病原體MIC的時間妨礙了運用PK原則進行正確的靶向治療。因此，流行病學臨界值(ECOFF)可能是一個可接受的選擇，但在大多數(shù)icu中beta-內酰胺藥物常規(guī)行TDM之前，還需要進一步研究。有趣的是，高beta-內酰胺濃度可能導致藥物相關的神經毒性，這意味著TDM在危重患者中的另一個潛在作用。
抗生素的關鍵問題
新的和老的抗生素
多粘菌素被認為是治療極度耐藥革蘭陰性菌感染的終極武器，包括耐碳青霉烯類、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌。需提及，最近的研究表明，粘菌素和多粘菌素B的腎毒性和神經毒性比以前報道的要小。一些問題仍未完全解決，包括聯(lián)合治療的需要和類型、最佳劑量方案、防止耐藥性出現(xiàn)的方法以及霧化治療的作用。磷霉素也可能在這些感染中起作用。
新批準或最近開發(fā)的藥物主要包括：頭孢洛扎尼-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢他羅林-阿維巴坦、阿曲龍-阿維巴坦、碳青霉烯類藥物聯(lián)合新的-內酰胺酶抑制劑(如：vaborbactam、relebactam)、頭孢德羅可、普拉唑米星、eravacycline(表4，略)。目前ICU患者中可獲得的應用數(shù)據有限，尤其是嚴重MDRB感染的劑量優(yōu)化。Piperacillin-tazobactam在ESBL-E引起的血流感染中似乎不如碳青霉烯類藥物有效;然而，在CRE高發(fā)地區(qū)，頭孢洛扎尼- tazobactam和埃夫他啶-阿維巴坦可能被認為是替代碳青霉烯類藥物來治療此類感染的選擇。真正的問題是，我們是否應該保護碳青霉烯類藥物，而不是保護新的抗生素?
除糖肽外，對MRSA具有活性的以前的抗生素主要包括達托霉素(如血液感染)和利奈唑胺(如醫(yī)院獲得性肺炎，HAP)。對于有AKI危險因素的患者，這些替代方案可能是首選。即使在高劑量和長時間的治療方案中，達托霉素似乎也是安全的，橫紋肌溶解是一種罕見的可逆的副作用。相反，利奈唑胺與一些最常與特定危險因素(如腎損害、潛在血液病或延長治療時間)相關的不良事件有關，提示TDM可在高危毒性患者中發(fā)揮作用。接下來，“新一代”頭孢菌素，如頭孢他林和頭孢多比普羅，已被批準用于治療MRSA感染，似乎有望克服以前抗生素相關限制。其他具有抗MRSA活性的新藥物包括脂多糖肽(達巴伐星、奧利他萬星和特拉萬星)、氟喹諾酮類(德拉沙星、奈莫沙星和扎布沙星)、惡唑烷酮(替地唑胺)、二氫葉酸還原酶抑制劑(拉普林)、和一個四環(huán)素(omadacycline);然而，在重癥MRSA感染患者中，這些新方案的有效性仍有待研究。
單藥和聯(lián)合用藥方案
抗生素聯(lián)合治療是否能在經驗性治療期之后產生有益的效果，這個問題仍然沒有解決。隨機對照試驗(RCTs)的薈萃分析顯示比beta-內酰胺藥物與beta-內酰胺藥物聯(lián)合其他藥物在革蘭氏陰性病原體引起的各種感染中，臨床療效無差異;然而，膿毒癥或膿毒癥休克的患者人數(shù)不足。相反，針對膿毒癥或膿毒癥休克的隨機和觀察研究的薈萃分析表明，聯(lián)合治療對高?；颊?即，預測死亡率大于25%的患者)是有益的。特別是涉及粒缺患者和抗生素敏感性降低病原體感染(如：綠膿桿菌)時，聯(lián)合用藥會產生積極有益的效果。到目前為止，還沒有RCT研究聯(lián)合治療是否優(yōu)于單一治療CRE感染。觀察性研究表明，聯(lián)合治療的療效主要見于基礎疾病嚴重或治療前死亡(如膿毒性休克)概率較高的患者。最有效的治療方案很難確定，因為在上述研究中，只有一項研究在調整了潛在的混雜因素后，報告了特定藥物組合(粘菌素+替格霉素+美羅培南)有益于改善存活。
雖然已經有5個RCT和幾個薈萃分析來治療碳青霉烯類耐藥鮑曼感染，但是最佳的治療方案還沒有確定。值得注意的是，雖然一項研究顯示，粘菌素聯(lián)合大劑量氨芐西林/舒巴坦治療的臨床療效更好，而且三項研究報告，當粘菌素聯(lián)合利福平或磷霉素治療時，微生物清除率更快，但沒有一項RCT顯示聯(lián)合治療對生存有好處。然而，最近的一項薈萃分析證實采用高劑量多粘菌素（6MIU/d）聯(lián)合其它藥物可以改善這類菌血癥患者的存活。
β-內酰胺藥物與其它時間依賴性抗生素持續(xù)延時或間斷給藥
給藥間期血藥濃度高于MIC的時間比值可以預測時間依賴性藥物的療效。這個參數(shù)可以通過減少間隔劑量和/或使用超過3-4小時的延長輸注(EI)或持續(xù)輸注(CI)來增加比值。隨機模型顯示，延長β-內酰胺注射液的時間可以提高邊緣MIC的分離菌株的治療目標成功的可能性，尤其是在ARC（腎臟清除率增加）患者或分布體積增加的患者中。
大多數(shù)RCTs比較間歇性和長時間β-內酰胺灌注在結果上沒有顯著差異。然而，在最近的一項RCTs的薈萃分析中，比較了膿毒癥患者持續(xù)輸注(EI或CI)和間斷輸注β-內酰胺酶抗生素治療銅綠假單胞菌的效果，延長輸注時間可提高生存率，包括分析碳青霉烯類單用或與倍他拉坦/β-內酰胺酶抑制劑聯(lián)用的臨床效果?？股亻L時間輸注可能只在一些特殊患者中需要，如：以經歷了間斷抗生素輸注方案或導致感染的病原菌MIC上抬。由于病原菌特點無法預測，因此似乎有理由考慮在抗。銅綠假單胞菌治療時為求足夠穩(wěn)定的療效可延時輸注β-內酰胺酶類抗生素。
對于萬霉素等其他藥物，曲線下面積/MIC的比值被認為是PK/PD參數(shù)用以療效預測(圖3)。近期的meta分析顯示，持續(xù)輸注萬霉素的腎毒性較低，但治療效果不佳，死亡率也不低于間歇輸注;然而，納入的研究有許多局限性，需要進一步的研究來解決這個問題。
增強醫(yī)生的信心和對降階梯的依從性已成為ASP的基石。矛盾的是，缺乏關于降階梯治療對抗生素消費和耐藥性發(fā)生的影響的臨床數(shù)據。雖然這一策略與減少某些抗菌素種類，但沒有研究表明它可能會減少總的抗菌素消耗量，甚至還觀察到抗生素暴露的增加。同樣，少數(shù)相關研究報告顯示，降階梯治療對于獲得MDRB的個體危險或MDRB的局部流行沒有影響，或者只有邊際影響。
鑒于這些不確定性，應致力于微生物學文獻，以提高膿毒癥患者的ADE率。應開發(fā)新的診斷工具，加快病原鑒定和AST的有效性。最后，需要了解每種抗菌素對微生物共存生態(tài)系統(tǒng)的具體影響和掌握MDRB的風險的人類數(shù)據，以優(yōu)化抗生素精簡和進一步支持降階梯戰(zhàn)略。
降階梯：在實踐中的影響
從概念上講，降階梯是一種戰(zhàn)略，即提供有效的抗生素治療，同時盡量減少不必要的可以促進耐藥的廣譜藥物暴露。實際上，它包括一旦AST結果出來，就對抗菌治療進行重新評估。然而，對降階梯藥物選擇沒有明確的共識，目前方法各異(例如，改變一種對微生物群具有窄譜和/或對微生態(tài)影響較小的藥物，或停止抗生素聯(lián)用)，導致對現(xiàn)有證據的解釋模棱兩可。
只有40-50%的住院細菌感染患者實施了降階梯治療。這反映了在治療培養(yǎng)陰性膿毒癥和/或MDRB攜帶者的重癥患者時，醫(yī)生不愿縮小覆蓋范圍。重要的是，現(xiàn)有的證據并不表明降階梯對病情惡化有不利影響，包括對高?；颊撸缪焊腥?、嚴重膿毒癥、VAP和中性粒細胞減少癥患者。當然，這需要進一步精心設計的RCT來驗證這個問題。
抗生素治療時間與抗生素耐藥
延長抗生素治療的時間與抗菌素耐藥發(fā)生相關。然而，短期抗生素治療在一些感染中被證明是有效和安全的，包括社區(qū)獲得性肺炎、VAP、尿路感染、cIAI，甚至某些類型的菌血癥。基于PCT動力學的抗生素持續(xù)時間縮短也被證明是安全的，包括對膿毒癥患者。然而，最近的ProACT試驗未能證實PCT在疑似下呼吸道感染患者中比常規(guī)治療可縮短抗生素暴露時間的能力?？紤]到否決現(xiàn)有RCT的重要性以及對照組相對較長的治療時間，這一問題仍未得到解決。特別是，如果推行積極ASP, PCT的療效和成本仍有待評估。
許多國家和國際準則鼓勵醫(yī)生縮短一些感染的抗生素治療的總時間。現(xiàn)在推薦較短的療程用于肺炎、尿路感染和源控cIAI。然而，盡管存在這些建議，最近的研究表明，抗生素的持續(xù)時間仍然過長，因此實施ASP仍任重道遠。然而，臨床醫(yī)生也應該認識到，在某些情況下，尤其是在長期中性粒細胞減少癥、缺乏足夠的來源控制、XDR革蘭氏陰性菌感染以及血管內或異物感染的情況下，短期治療可能對患者的預后有害。
感染源控制
為消除感染性病灶，感染源控制遵循引流、清創(chuàng)、侵入性管路移除、腔室減壓等原則，常常延遲解剖和功能的最后恢復。如果需要，感染源控制是結果的預后決定因素，比早期充分的抗菌素治療更重要，而且不應只是考慮廣譜抗生素“覆蓋”。因此，特別是對cIAI或SSTI患者，外科和介入的干預應進行全面討論。感染源控制是時間依賴性的，因此在膿毒癥休克患者中應盡快采取合適的措施，而在密切監(jiān)測的穩(wěn)定患者中，較長時間的延遲干預是可以接受的。盡管已進行正確的抗生素治療和復蘇，器官衰竭持續(xù)存在或出現(xiàn)新的器官損害，則也應考慮感染源控制失敗。并且需要(重新)影像學檢查和重復或替代干預。重要的是，感染源控制方法應盡可能包括微生物取樣，以遵循ADE原則。
ICU抗生素管理項目
在ICU中實施ASP改善了抗菌藥物的使用，減少了廣譜抗菌藥物的使用、感染和MDRB定植的發(fā)生率、與抗菌藥物相關的不良事件以及與醫(yī)療保健相關的成本，同時不增加死亡率。根據ESCMID抗菌素管理研究小組的意見，ASP應作為“促進以確保所有需要抗菌素的人可持續(xù)獲得有效的抗菌素治療方式堅守的一套連貫行為規(guī)范”來對待。因此，ASP應該被視為一種質量改進計劃，要求(1)以證據為基礎,合理聯(lián)合用藥,及時改變計劃，(2)有用藥明確的目標,指征和靶向，(3)動態(tài)評估和有數(shù)據采集系統(tǒng)對治療效果進行反饋，(4)能力建設的策略，(5)改善和解決質量差距的途徑區(qū)域和識別計劃。這必然意味著要任命一名在抗菌素治療領域具有專門知識ICU工作人員擔任領導，并為本部門實施ASP預先設定職能。
三種主要的干預方法可用于ASP：
限制，即盡量減少不良行為發(fā)生的機會，例如：處方限制、高級ASP醫(yī)生(外部傳染病專家或ICU團隊中的指定專家)的預先批準以及自動停止指令；
合作或增強，即增加良好行為的機會和減少良好行為的障礙，如對處方醫(yī)師的教育、治療指南的實施、ADE的推廣、PK/PD概念的使用以及對供應商的前瞻性審計和反饋；
組織結構，這可能包括使用計算機化抗生素決策支持系統(tǒng)，更快的抗生素耐藥性診斷方法，抗生素消費監(jiān)測系統(tǒng)，ICU領導承諾，工作人員參與，以及ICU工作人員、藥劑師、感控部門和微生物學家之間的日常協(xié)作。
ASP的實施應牢記發(fā)生嚴重感染時系統(tǒng)需要快速響應(例如，考慮到由于藥劑科驅動的處方政策過于嚴格會導致首次抗菌藥物不可接收到應用延遲)。
為實現(xiàn)ASP基本目標，必須以多層面干預措施為共識基礎(表5)，即改善感染患者的預后并減少與抗菌素相關的附帶損害。然而，每個組成部分的權重必須根據每個ICU的背景和文化定制，包括抗生素處方習慣、MDRB流行情況、本地組織層面和可用資源。為此目的，應用科學執(zhí)行的理念，即：為設計和執(zhí)行一項有組織的改進計劃，需確定影響工作人員遵守準則的障礙和有利因素。
合適的ICU電子顯示屏
提供不斷更新的信息對于改善重癥監(jiān)護室的決策過程至關重要。隨著MDRB流行病學的不斷發(fā)展，密切監(jiān)測局部耐藥性模式可能有助于在這種情況下合理使用廣譜抗生素。隨著專門為重癥監(jiān)護室開發(fā)的電子病歷和應用程序的使用不斷擴大，數(shù)據流分析可以為重癥監(jiān)護醫(yī)生提供包含實時且易于獲取的數(shù)據的顯示屏。這樣的顯示屏應該能夠從醫(yī)療記錄和微生物系統(tǒng)中獲取數(shù)據，顯示直觀和用戶友好的界面，并且可以在ICU計算機和移動設備上使用，以方便地訪問床邊的可操作數(shù)據。最后，一個完整的顯示屏不僅應包括耐藥性模式的動態(tài)信息，還應包括當?shù)乜咕幬锵M、遵守護理和抗生素指南、與衛(wèi)生保健相關的感染(如來源、類型、嚴重程度)和一般患者特征(如共病、疾病嚴重程度、主要診斷、雖然目前還沒有研究表明這種電子顯示屏在減少耐藥方面的有效性，但這些工具可以支持結構化的監(jiān)測反饋方法，這是在ICU中實現(xiàn)ASP的基礎之一。
結語
細菌性膿毒癥的不良結果和當前流行病學的MDRB都迫切需要改進ICU患者抗生素治療的管理。設計良好的研究仍有必要明確解決這一問題的幾個方面，特別是快速診斷工具和TDM的臨床投入、聯(lián)合治療相對于單一藥物治療的潛在益處、AST結果可用前的最佳劑量方案或培養(yǎng)陰性膿毒癥患者的最佳劑量方案，以及ASP的預后收益。雖然超出了本文的范圍,但其他研究開發(fā)軸可能會進一步幫助控制在ICU環(huán)境中傳播的MDRB,包括優(yōu)化感染控制政策,比較評價的廣譜抗生素對腸道微生物群的影響通過新型的宏基因組方法,和新興的評價選項如口服抗生素吸收活性炭,益生菌,或糞便微生物移植，以保護或恢復ICU患者的共生生態(tài)系統(tǒng)。
