在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中腦部是常見轉(zhuǎn)移部位，在NSCLC初診患者中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約10%左右，患者疾病進(jìn)程中約 25-40%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。AZD3759是擁有100%顱內(nèi)滲透性，療效遠(yuǎn)超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧西替尼又一種極為有效的藥物。
非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙：反應(yīng)遲鈍、癡呆，癲癇發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙等。伴有生活質(zhì)量顯著降低，預(yù)后極差，缺乏非常有效的治療方法。其原因之一在于“血腦屏障”的存在，這道屏障可阻止血液中有害物質(zhì)滲入腦組織，同時(shí)也限制了藥物達(dá)到腦組織；原因之二在于對(duì)一些可滲入腦組織的抗腫瘤藥物不敏感。
因此，既往手術(shù)、放療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療方法，放療可有效的控制腦轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，但對(duì)生存時(shí)間的延長作用有限。近年來，分子靶向、抗血管生成治療、免疫抑制劑等藥物的迅速發(fā)展，為肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了更多的治療手段，并改善了此類患者的生存。
EGFR基因突變肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，有報(bào)道顯示EGFR突變型與野生型患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別 39.2% 、28.2%。2005年，以吉非替尼為代表的EGFR基因小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）改變的了EGFR基因突變型晚期NSCLC的治療格局，同時(shí)為腦轉(zhuǎn)移患者治療帶來了曙光。
既往臨床研究提示一些EGFR-TKIs（厄羅替尼、吉非替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺幔┛捎行Э刂艵GFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，但這些研究多為回顧性、小樣本。2016年世界肺癌大會(huì)報(bào)道的BRAIN研究，是首個(gè)比較EGFR-TKI和全腦放療在EGFR基因突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效的前瞻性隨機(jī)Ⅲ期臨床研究；研究結(jié)果顯示?？颂婺釋?duì)比全腦放療明顯延長了患者顱內(nèi)無進(jìn)展生存期5.2個(gè)月和總無進(jìn)展生存期（包括顱內(nèi)和顱外）3.4個(gè)月，明顯提高了顱內(nèi)客觀緩解率26.2%和總客觀緩解率（包括顱內(nèi)和顱外）43.9%，但總生存期無明顯差異。奧希替尼為第三代EGFR-TKI，不可逆抑制EGFR基因敏感突變和T790M突變的肺癌細(xì)胞，2015年11月13日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)奧希替尼上市，適應(yīng)證為EGFR-TKI治療進(jìn)展后的EGFR T790M突變陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。2017年ASCO會(huì)議上報(bào)道了Ⅲ期AURA3研究：分析奧希替尼治療EGFR T790M陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效，研究結(jié)果顯示奧希替尼對(duì)比化療延長了患者的顱內(nèi)無進(jìn)展生存6.1個(gè)月，提高了顱內(nèi)疾病控制率39%。
2017年ASCO報(bào)道的BLOOM研究提示新藥AZD3759潛在的腦轉(zhuǎn)移療效，AZD3759是一種有效的口服可逆性表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，對(duì)于EGFR敏感性突變，主要是L858R和Exon19Del，其與目前批準(zhǔn)的EGFR TKIs相比，透過血腦屏障（BBB）的功能更強(qiáng)，并提高了野生型和突變型EGFRs之間的選擇性。AZD3759的顱內(nèi)滲透性為100%，遠(yuǎn)超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧西替尼，具有更好的顱內(nèi)治療效果。
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要點(diǎn)提示
1.基本符合以下條件的患者可考慮撥打下方聯(lián)系電話咨詢報(bào)名。
（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診不適合手術(shù)或放療的晚期（IV期）非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC），而且磁共振成像（MRI）記錄確診為存在腦轉(zhuǎn)移（BM）的CNS轉(zhuǎn)移；
（2）伴有EGFR激活突變（包括L858R和/或Exon19Del）。EGFR的突變狀態(tài)由當(dāng)?shù)鼗蛑行膶?shí)驗(yàn)室，利用經(jīng)過監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的認(rèn)證方法，對(duì)腫瘤組織或血漿進(jìn)行檢測而得出；
（3）以前未接受過作為晚期NSCLC一線治療的化療、EGFR-TKI類藥物、生物或免疫治療，或其他試驗(yàn)性治療；
（4）ECOG評(píng)分在0至1分，在過去的2周內(nèi)沒有惡化；
2.治療獲益性較大，條件符合，即刻入組，無需等待。
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研究者信息及聯(lián)系電話
主要研究者信息
單位名稱：華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心
姓名：董曉榮 教授
職稱：主任醫(yī)師
電話：027-85728022
通訊地址：湖北省武漢市江漢區(qū)鄔家墩156號(hào)協(xié)和腫瘤中心
臨床研究協(xié)調(diào)員：杜咪咪
電話：18062056689
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研試驗(yàn)藥物簡介
名稱：AZD3759 /對(duì)照藥：吉非替尼
藥品注冊(cè)分類：1.1類
作用機(jī)制：EGFR-TKI小分子靶向藥物
規(guī)格：AZD3759-50 mg/片或 100 mg/片 吉非替尼250mg/片
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
隨機(jī)、開放、對(duì)照設(shè)計(jì)（對(duì)照藥：吉非替尼）;
未經(jīng)過一線治療的EGFR突變T790M陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)計(jì)2020年5月底全球入組432例受試者；
受試者餐前或者餐后口服AZD3759 200mg, 每天兩次（用藥間隔時(shí)間為12小時(shí) /-4小時(shí)）;吉非替尼250mg,每日一次；
每21天為一個(gè)療程，每兩個(gè)療程進(jìn)行一次療效評(píng)估。
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招募對(duì)象
招募對(duì)象
年齡≥18歲（含臨界值），不限男女。
以下為詳細(xì)招募信息，懂得較多的患者可以咨詢看下，看不懂的患者只看文章開頭即可，如果情況大概符合可直接聯(lián)系工作人員咨詢細(xì)節(jié)。
入選標(biāo)準(zhǔn)：
1.恰當(dāng)?shù)睾炇鹆酥橥鈺?/p>
2.男性或女性，年齡不小于18歲
3.組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診患有NSCLC，伴有EGFR激活突變（包括L858R和/或Exon19Del）。EGFR的突變狀態(tài)由當(dāng)?shù)鼗蛑行膶?shí)驗(yàn)室，利用經(jīng)過監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的認(rèn)證方法，對(duì)腫瘤組織或血漿進(jìn)行檢測而得出。
4.以前未接受過作為晚期NSCLC一線治療的化療、EGFR-TKI類藥物、生物或免疫治療，或其他試驗(yàn)性治療。
5.全部患者必須有記錄確診為晚期（IV期）NSCLC，而且磁共振成像（MRI）記錄確診為存在腦轉(zhuǎn)移（BM）的CNS轉(zhuǎn)移。合并存在軟腦膜受累的BM患者也符合本研究的條件。
6.治療醫(yī)生判斷患者不適合接受對(duì)所有病灶進(jìn)行根治性手術(shù)切除或放療的治療。
7.在研究治療前至少2周內(nèi)，所有患者必須穩(wěn)定，無需任何全身（口服或腸胃外）皮質(zhì)類固醇或抗驚厥藥物治療?？筛鶕?jù)適應(yīng)癥局部使用和吸入非吸收性皮質(zhì)類固醇。
8.患者可以有以前安裝的運(yùn)行正常的CNS分流器或Ommaya儲(chǔ)液囊。
9.ECOG評(píng)分在0至1分，在過去的2周內(nèi)沒有惡化。
10.育齡女性和男性受試者應(yīng)同意在研究治療時(shí)以及結(jié)束治療后3個(gè)月內(nèi)采取醫(yī)學(xué)上可接受的避孕措施。所有育齡女性篩選時(shí)妊娠測試必須為陰性。
11.1) 對(duì)于CNS病灶可測量的患者，必須至少有一處CNS病灶既往未經(jīng)放療，可以在基線被準(zhǔn)確測量，MRI影像下最長徑≥10mm，適合重復(fù)準(zhǔn)確測量，不要求具有可測量的顱外病灶。
2) 對(duì)于CNS病灶不可測量的患者，必須至少有一處顱外病灶既往未經(jīng)放療，可以在基線被準(zhǔn)確測量，CT/MRI影像下最長徑≥10mm（除對(duì)淋巴結(jié)的短徑要求≥15mm），適合重復(fù)準(zhǔn)確測量。
排除標(biāo)準(zhǔn):
1.既往接受過EGFR-TKI治療
2.中心或當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室利用經(jīng)批準(zhǔn)或驗(yàn)證的檢測方法證實(shí)T790M突變?yōu)殛栃曰蛞阎腒RAS或cMET陽性。
3.在過去21天內(nèi)采用任何研究藥物、生物、免疫療法治療其惡性腫瘤的患者。
4.在研究治療首次給藥前4周內(nèi)，接受過重大外科手術(shù)（需要放置血管通路或CNS分流術(shù)除外），或存在重大創(chuàng)傷性損傷，或在研究期間預(yù)期需要接受重大手術(shù)的患者。
5.經(jīng)MRI和/或腦脊液惡性細(xì)胞檢查陽性證實(shí)只存在軟腦膜（LM）疾病，但無BM病史的患者。
6.此前針對(duì)CNS轉(zhuǎn)移瘤接受過放療，包括做療效評(píng)估的疾病可測量或不可測量部位。
7.研究治療首次給藥前的2周內(nèi)曾對(duì)30%以上骨髓進(jìn)行過放療的患者。
8.患者正在使用（或者在研究治療首次給藥前1周內(nèi)無法停用）某些藥物或中草藥補(bǔ)充劑，它們已知是CYP3A4/5的強(qiáng)抑制劑或強(qiáng)誘導(dǎo)劑。
9.難以控制的惡心和嘔吐，慢性胃腸疾病，以前接受過胃切除或其他手術(shù)，可能會(huì)影響到研究藥物的充分吸收。
10.存在合并的和/或其他活動(dòng)性的惡性腫瘤病史，需要在研究治療5年內(nèi)接受治療，但不包括以前治療過的鱗狀細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌或原位癌。
11.存在任何類型的間質(zhì)性肺病或放射性肺炎病史。
12.存在任何嚴(yán)重或不受控制的系統(tǒng)性疾病或病癥，包括：
（i）不受控制的高血壓或糖尿?。?/p>
（ii）嚴(yán)重的心臟、肺或腎臟疾病；
（iii）活動(dòng)性出血體質(zhì)；
（iv）任何細(xì)菌、病毒、真菌或其他活動(dòng)性感染，而且研究者認(rèn)為此類感染會(huì)給患者造成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；或者
（v）活動(dòng)性乙肝（定義為乙肝表面抗原HBsAg陽性或乙肝核心抗體HBcAb陽性，以及乙肝病毒DNA檢測陽性（或可檢測到）或高于臨界值上限），或者HCV抗體陽性或HIV檢測結(jié)果陽性。
13.懷孕或哺乳期婦女。育齡期女性（WOCBP），以及與配偶為育齡期且未采取恰當(dāng)避孕措施的可生育男性。
14.存在不穩(wěn)定的癥狀性轉(zhuǎn)移的患者：任何不穩(wěn)定且具有癥狀的CNS或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且在初始研究治療前的2周內(nèi)，以前的手術(shù)、放療或皮質(zhì)類固醇治療均無法控制癥狀。
15.研究治療開始時(shí)，既往治療仍有未愈毒性反應(yīng)，并且《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）》級(jí)別超過1級(jí)，但是脫發(fā)除外。16.患有心血管疾病或病癥的患者，包括以下之一：
a.目前需要治療的充血性心力衰竭（CHF），以及紐約心臟學(xué)會(huì)III/IV級(jí)CHF的患者
b.需要抗心律失常藥物治療室性心律失常的患者，或無法控制或不穩(wěn)定的心律失?；颊?/p>
c.嚴(yán)重的傳導(dǎo)紊亂（如，II或III度AV傳導(dǎo)阻滯）
d.需要治療的心絞痛
e.QTc間期> 450毫秒（男性）或> 470毫秒（女性）
f.具有先天性長QT綜合征、先天性短QT綜合征、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速或預(yù)激綜合征病史
g.經(jīng)超聲心動(dòng)圖或MUGA掃描確定LVEF <50%
h.過去6個(gè)月內(nèi)診斷發(fā)現(xiàn)心肌梗死。
17.骨髓儲(chǔ)備或器官功能不足，如下任一實(shí)驗(yàn)室檢測值所示：
a.中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.5 x 109/L
b.血小板數(shù)<100x109/L（輸注依賴性的患者需排除在本研究外）
c.血紅蛋白<90g/L
d.若無明確的肝轉(zhuǎn)移，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>2.5倍正常上限（ULN），若有肝轉(zhuǎn)移，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶> 5倍ULN
e.若無明確的肝轉(zhuǎn)移，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）> 2.5倍ULN，若有肝轉(zhuǎn)移，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>5倍ULN
f.若無肝轉(zhuǎn)移，總膽紅素>1.5倍ULN，若有明確的Gilbert綜合癥（非結(jié)合型高膽紅素血癥）或肝轉(zhuǎn)移，總膽紅素>3倍ULN
g.肌酐>1.5倍ULN，同時(shí)伴有肌酐清除率< 50 ml/min（實(shí)測值，或者Cockcroft-Gault公式計(jì)算值）；只有當(dāng)肌酐> 1.5倍ULN時(shí)，才需要檢查肌酐清除率進(jìn)行確認(rèn)
h.若有骨轉(zhuǎn)移而研究者認(rèn)為肝功能足夠的情況下，單獨(dú)的堿性磷酸酶（ALP）升高不作為排除條件
18.患者有對(duì)研究藥物活性成分或非活性輔料，化學(xué)結(jié)構(gòu)與研究藥物類似的藥物或研究藥物同類藥物發(fā)生超敏反應(yīng)的病史。
19.因?yàn)榛颊卟辉敢庾袷匮芯康母黜?xiàng)流程和治療，經(jīng)研究者判定患者不應(yīng)參加研究的。
20.具有近期發(fā)生腦卒中的病史（<6個(gè)月），或先前中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。
21.嚴(yán)重的內(nèi)科或者精神疾病可能會(huì)影響到方案依從性和對(duì)治療的耐受性的情形。
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