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2019年8月22日，國際權威學術期刊《自然》（Nature，IF：43.07）在線發(fā)表了HRU中文版主編、北京大學第三醫(yī)院喬杰院士團隊與北京大學BIOPIC湯富酬研究員團隊合作的研究成果（Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation）。該研究應用體外模擬人類胚胎著床培養(yǎng)體系，經過與高精度單細胞多組學測序技術相結合，首次闡述了人類胚胎著床過程（受精后第5~14天）基因表達調控網絡和DNA甲基化動態(tài)變化規(guī)律，解析了圍著床期胚胎發(fā)育的分子調控機制。這項研究圍繞早期胚胎發(fā)育，探索圍著床期胚胎發(fā)育的轉錄調控與DNA甲基化動態(tài)變化，促進了對人類早期胚胎發(fā)育及著床機制的認識，為臨床上反復流產、胎兒畸形等疑難病例的診治提供了新的理論依據。我們特別邀請喬杰院士團隊，為大家介紹本研究的背景、主要研究結果以及研究的意義，分享這項工作背后的故事。

找到鑰匙，揭開黑匣子

人類胚胎發(fā)育起始于精卵結合，受精卵通過多次卵裂發(fā)育為由內細胞團和滋養(yǎng)層細胞組成的囊胚。人類囊胚著床一般發(fā)生在受精后的第5~7天，胚胎與子宮內膜黏附并逐漸侵入，才能繼續(xù)發(fā)育形成胎兒。自然妊娠情況下，停育或流產的發(fā)生率高達20%以上。已造福數百萬不孕患者的輔助生殖技術，成功率一直徘徊在40%左右，即使經過胚胎植入前遺傳學檢測，選擇染色體正常的胚胎進行移植，仍然會有一半左右的胚胎著床失敗或早期流產。發(fā)生上述問題最重要的原因就是早期胚胎的發(fā)育異常。既往對著床過程的研究通常是使用小鼠等模式生物進行。根據國際公認的“14天原則”，對人類胚胎的研究允許到受精后14天，但由于技術的限制，很難獲得早期著床后（7~14天）的人類胚胎，人類圍著床期胚胎發(fā)育的過程仍然是一個“黑匣子”，有待揭開其中的奧秘。

我們課題組緊密圍繞早期胚胎發(fā)育過程，致力于包括著床前胚胎在內的人類生殖系細胞發(fā)育過程中基因表達、表觀遺傳學調控特征和潛在的機制研究，先后建立了人類植入前胚胎和胎兒不同器官發(fā)育的基因表達或表觀遺傳圖譜，在Cell、Nature等國際知名期刊發(fā)表了系列研究成果。2013年，結合單細胞轉錄組測序技術，繪制了人類著床前胚胎的高精度單細胞基因表達特征圖譜（Nature Structural & Molecular Biology，2013）；2014年，合作課題組利用新發(fā)展的微量細胞DNA甲基化組測序技術系統(tǒng)解析了人類著床前胚胎發(fā)育過程中DNA甲基化組重編程動態(tài)特征（Nature，2014）；2015年，團隊對人類多個發(fā)育階段原始生殖細胞進行了深入系統(tǒng)地研究，發(fā)現(xiàn)人類原始生殖細胞的關鍵特征（Cell，2015）；2018年，利用單細胞DNA甲基化高通量測序技術在全基因組、單細胞水平解析了人類著床前胚胎發(fā)育的DNA甲基化組圖譜（Nature Genetics，2018）。同年，借助單細胞多組學測序技術解析了人類著床前胚胎發(fā)育過程中DNA甲基化組和染色質狀態(tài)組的重編程過程，以及染色質狀態(tài)與DNA甲基化之間的相互關系（Nature Cell Biology，2018）。以上各項研究極大豐富了人們對于人類著床前胚胎與原始生殖細胞的基因表達和表觀遺傳調控規(guī)律的認知。在此基礎上，本研究借助人類胚胎體外長時培養(yǎng)技術，模擬了人類胚胎的著床和早期著床后發(fā)育過程，合作團隊利用單細胞組學技術系統(tǒng)解析了這一關鍵階段調控胚胎細胞譜系分化的基因表達和表觀遺傳特征。

層層深入步步推進

首先，我們根據已報道的胚胎培養(yǎng)策略重現(xiàn)了胚胎形態(tài)學動態(tài)變化特征，結果顯示胚胎在無母體組織參與下能發(fā)育至第12/14天，并逐漸呈現(xiàn)出特異性的形態(tài)學特征（圖1）。

圖1 人類胚胎體外模擬著床生長過程（day6~12）

在證實了人類胚胎在囊胚后期逐漸具備體外自我重構與著床的能力后，我們發(fā)現(xiàn)圍著床時期的胚胎基本維持了囊胚晚期的三個主要細胞譜系（上胚層、原始內胚層、滋養(yǎng)外胚層），各個譜系均逐漸呈現(xiàn)出各自獨特的基因表達特征（圖2），例如上胚層呈現(xiàn)出明確的多能性轉變，原始內胚層則逐漸開始表達卵黃囊發(fā)育相關基因（例如CD44），而滋養(yǎng)外胚層則逐漸開始表達激素相關基因（例如CGB家族基因），以上特征均提示胚胎在這一關鍵發(fā)育階段逐漸呈現(xiàn)出母胎連接預備狀態(tài)。

圖2 人類圍著床期胚胎的轉錄圖譜與分子特征

與著床相關的滋養(yǎng)外胚層細胞特化成為合體滋養(yǎng)層和細胞滋養(yǎng)層兩類亞群，前者逐漸表達與妊娠建立相關基因（如CGB家族基因）。研究還發(fā)現(xiàn)了新的合體滋養(yǎng)層細胞標志基因，如TCL6和TBX3（圖3）。

圖3 滋養(yǎng)外胚層（TE）兩類亞群的特征性基因表達譜

X染色體劑量平衡一直是發(fā)育生物學關注的焦點之一，X染色體失活（XCI）對于女性與男性之間X染色體基因表達劑量平衡具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)雌性胚胎逐漸呈現(xiàn)出父源或母源X染色體隨機失活趨勢，但發(fā)育到12天的雌雄胚胎，X染色體劑量尚未達到平衡；另一方面，X染色體基因的表達量應與常染色體劑量平衡，需要通過上調雌性或雄性中的X染色體（XCU）來實現(xiàn)（圖4）。在晚期胚胎單細胞中活躍的X染色體，需要上調至兩倍的表達劑量，達到和常染色體兩個拷貝同樣的表達劑量（X染色體/常染色體的表達劑量比從1:2上調到2:2）。該研究發(fā)現(xiàn)，著床階段，雌性和雄性胚胎細胞中均已啟動X染色體上調，但尚未達到上調兩倍的狀態(tài)。

圖4 圍著床時期胚胎的X染色體劑量動態(tài)變化過程

為進一步分析胚胎著床過程中的基因組甲基化特征，利用團隊研發(fā)的單細胞多組學測序技術對三類主要細胞譜系的DNA甲基化進行了深度分析，結果顯示，三類主要細胞譜系在著床前，具有相似的DNA甲基化模式；著床后，均發(fā)生了重新甲基化，迅速獲得了各自獨特的DNA甲基化特征，例如，多能性基因POU5F1和NANOG在第8天滋養(yǎng)外胚層細胞中被特異性甲基化，而上胚層和原始內胚層細胞則沒有（圖5）。這一結果表明，胚胎在著床過程中經歷了表觀遺傳重編程，DNA甲基化參與了細胞命運決定。

圖5 三類主要譜系在圍著床發(fā)育時期的

DNA甲基化水平動態(tài)變化過程

厚積薄發(fā) 實現(xiàn)突破

本研究主要從胚胎發(fā)育的過程出發(fā)，探討了人類圍著床期胚胎發(fā)育過程中的基因表達調控和DNA甲基化動態(tài)變化規(guī)律，研究內容與生殖醫(yī)學和發(fā)育生物學密切相關，結果系統(tǒng)闡述了人類圍著床期胚胎發(fā)育的過程。在投稿到《自然》雜志后，主編與審稿人對我們的研究表示出了濃厚的興趣，認為該研究非常有意義，極大促進了對人類胚胎著床分子機制的認識。在補充大量試驗、反復修改和討論后，論文于2019年8月22日在線發(fā)表。

本研究較全面地揭示了圍著床期胚胎主要細胞譜系基因表達調控網絡。首次闡明了圍著床期胚胎中X染色體失活與上調兩種機制并存，調控早期胚胎中X染色體上基因表達劑量。進一步揭示了DNA甲基化調控關鍵基因的轉錄，對維持細胞命運與譜系分化具有重要作用。此項工作將人類早期胚胎分子機制的研究拓展到了圍著床期的階段，對研究早期胚胎發(fā)育及著床機制、探索著床失敗的原因具有重要價值，為臨床上早期流產、胎兒畸形等疑難病例的診治提供了新的理論依據。

持續(xù)創(chuàng)新，聚焦早期胚胎發(fā)育

本研究為優(yōu)化體外著床體系，以及多能干細胞的分化與胚胎發(fā)育相關研究提供了重要依據。未來，我們課題組將在此基礎上，進一步探討人類體內和體外胚胎發(fā)育的具體差異、著床期胚胎與子宮內膜間的相互作用與關系、關鍵基因的功能和作用機制。對導致胚胎著床失敗關鍵機制的探索和確定，將指導我們改善和發(fā)展相關的治療方案，從而提高輔助生育技術的臨床妊娠率。

北京大學博士后周帆，博士生汪睿、袁鵬、任一昕、毛雨諾為該論文的并列第一作者，湯富酬教授和喬杰院士為論文的共同通訊作者。該項研究得到了北京市科學技術委員會、國家自然科學基金和國家重點研發(fā)計劃的支持。

本文由北京大學第三醫(yī)院袁鵬、任一昕博士供稿

參考文獻

1. Zhou Fan, Wang Rui, Yuan Peng, Ren Yixin, Mao Yunuo, Li Rong, Lian Ying, Li Junsheng, Wen Lu, Yan Liying, Qiao Jie, Tang Fuchou. Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation. Nature, 2019;572(7771): 660-664.

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