? 王佳偉
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過去十余年間，針對水通道蛋白4（AQP4）和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）等通道或氨基酸受體自身抗體的發(fā)現(xiàn)，極大豐富了神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的內(nèi)涵。
新型神經(jīng)元抗體層出不窮，對星形膠質(zhì)細(xì)胞抗體的發(fā)現(xiàn)卻乏善可陳，與其占中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞總量40%的地位極不相稱。傳統(tǒng)觀念中，星形膠質(zhì)細(xì)胞具備支持神經(jīng)元、構(gòu)成血腦屏障以及修復(fù)功能。近年還發(fā)現(xiàn)其參與重要生理活動：（1）調(diào)節(jié)中樞液體成分、離子、pH值及神經(jīng)遞質(zhì)；（2）突觸形成、保護(hù)及修飾；（3）受體運(yùn)輸；（4）信息處理及記憶形成等。此外，越來越多的證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能變化促進(jìn)了膠質(zhì)瘤、癲癇、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生與發(fā)展。同樣，在異常免疫系統(tǒng)作用下，星形膠質(zhì)細(xì)胞也不同程度參與到神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中?；贏QP4-IgG陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞受損變性，MayoClinic學(xué)者率先提出自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞病的概念。
根據(jù)抗原部位不同及潛在致病機(jī)制差異，筆者將近十余年發(fā)現(xiàn)的主要星形膠質(zhì)細(xì)胞自身抗體分為三大類：細(xì)胞膜抗體、細(xì)胞漿抗體以及細(xì)胞核抗體。
AQP是四聚體結(jié)構(gòu)水通道蛋白家族，包括AQP0~10。其中，AQP4是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最多的水通道蛋白，主要分布于軟腦（脊）膜、室管膜下星形膠質(zhì)細(xì)胞突起，血管旁星形膠質(zhì)細(xì)胞終足以及室管膜細(xì)胞基側(cè)膜。根據(jù)翻譯起始處蛋氨酸位置不同，將其分為M1和M23兩種亞型。內(nèi)源性AQP4是同時含有M1和M23的異四聚體。眾多異四聚體聚集構(gòu)成正交粒子陣列（OAPs）。
NMOSD患者中體內(nèi)的AQP4-IgG主要為IgG1亞型，結(jié)合AQP4胞外環(huán)后通過補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性作用殺傷靶細(xì)胞。正是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞中AQP4高表達(dá)，使其成為AQP4-IgG主要攻擊目標(biāo)。AQP4-IgG陽性NMOSD急性期神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)主要為星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮變性以及AQP4、GFAP表達(dá)下調(diào)，另有血管旁免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。炎細(xì)胞浸潤則以中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主。
盡管AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)重新定義了視神經(jīng)脊髓炎（NMO），但是仍有更多的問題尚待解決。例如，外周產(chǎn)生的AQP4-IgG通過何種機(jī)制進(jìn)入中樞以及為何外周AQP4高表達(dá)器官（如腎臟）在多數(shù)情況下得以免受攻擊。
膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞主要中間絲蛋白，參與維持細(xì)胞形態(tài)功能及多種生理、病理過程。其包括α~κ等7種亞型。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時，隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡，GFAP聚合物分解為可溶性膠質(zhì)纖維酸性蛋白片段釋放到周圍組織，并以膠質(zhì)瘢痕方式進(jìn)行修復(fù)。
2016年，MayoClinic的Lennon教授和我國學(xué)者方伯言描述了一種與自身免疫性腦膜腦脊髓炎相關(guān)的新抗體——GFAPIgG，同時報(bào)道了GFAP-IgG與AQP4-IgG、NMDAR-IgG可以疊加。今年，Mayo團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步總結(jié)102例GFAP-IgG陽性患者資料，提出一些新發(fā)現(xiàn)。該組患者81%表現(xiàn)為腦膜/腦/脊髓分別受累，亦或三者同時受累。53%患者增強(qiáng)磁共振成像表現(xiàn)腦室旁放射狀強(qiáng)化，22%合并腫瘤。至于GFAP-IgG抗體本身是否致病，亦或僅僅是免疫系統(tǒng)針對某些感染/炎性刺激的反應(yīng)產(chǎn)物，尚待進(jìn)一步研究。
2005年，Graus在合并小細(xì)胞肺癌患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種能特異結(jié)合小腦浦肯野細(xì)胞層Bergmann星形膠質(zhì)細(xì)胞核的自身抗體。最初，將其命名為抗膠質(zhì)細(xì)胞核抗體（AGNA）。隨后的研究將AGNA抗原確定為Y染色體性別決定區(qū)相關(guān)高遷移率組盒蛋白1（SOX1）。SOX基因主要通過編碼一系列轉(zhuǎn)錄因子，參與性別決定、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、骨組織發(fā)育等早期胚胎發(fā)育過程。
至今，SOX1-IgG已在小細(xì)胞肺癌相關(guān)副腫瘤性Lambert-Eaton肌無力綜合征、感覺性周圍神經(jīng)病、感覺運(yùn)動性周圍神經(jīng)病、小腦變性、邊緣葉腦炎及腦干腦炎患者體內(nèi)檢出。最近，筆者報(bào)道國內(nèi)首例免疫印跡確診的血清SOX1-IgG陽性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者，臨床表現(xiàn)為肌無力綜合征及感覺性周圍神經(jīng)病。
未來展望
轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中尚有ALDH1L1、GLUL等基因高表達(dá)，因此未來可能發(fā)現(xiàn)針對上述基因產(chǎn)物的新抗體。而對已知星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)抗體的病理生理學(xué)研究方興未艾，值得關(guān)注。
【來源：中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)2017年第19期】
