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一、老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)

糖尿病患者的骨骼狀態(tài)和骨折風(fēng)險(xiǎn)可能通過骨密度、臨床危險(xiǎn)因素、骨折概率、骨微結(jié)構(gòu)和骨強(qiáng)度來(lái)評(píng)估。

傳統(tǒng)的雙能X線骨密度儀測(cè)定骨密度會(huì)低估糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在相同的骨密度T值時(shí)髖部骨折和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)更高^［10］。采用骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX）評(píng)分時(shí)納入了1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但是并未納入2型糖尿病，一項(xiàng)前瞻性研究及一項(xiàng)回顧性研究均顯示該評(píng)分會(huì)低估2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)^{［10, 11］}。因此目前骨密度檢測(cè)和FRAX評(píng)分對(duì)于糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估均不能滿足臨床需求。DXA圖像分析小梁骨評(píng)分（trabecular bone score，TBS）有助于評(píng)估骨質(zhì)量。Leslie等^［12］研究顯示與非糖尿病患者相比，糖尿病患者盡管椎體及髖部骨密度較高，但是TBS更低。TBS可以預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。

我國(guó)近年來(lái)積極開展QCT骨密度測(cè)量的研究與臨床應(yīng)用,取得了國(guó)際認(rèn)可的成績(jī)?！爸袊?guó)定量CT(QCT）骨質(zhì)疏松癥診斷指南（2018)”^［13］指出QCT 診斷骨質(zhì)疏松只需做一個(gè)部位即可,根據(jù)臨床需要選擇做脊柱或髖部QCT。QCT測(cè)量的是真正的體積骨密度,單位是mg/cm³,能更敏感地反映骨質(zhì)疏松的骨密度變化。與面積骨密度相比,QCT 骨密度測(cè)量不受脊柱增生退變和血管鈣化等因素的影響,可以避免上述因素影響造成的平面投影骨密度測(cè)量技術(shù)的假陰性結(jié)果。

1.血糖管理對(duì)骨質(zhì)疏松的影響：

良好的血糖控制對(duì)于預(yù)防糖尿病并發(fā)癥具有重要意義，然而，在骨質(zhì)疏松方面的作用存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)Meta分析納入65項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)HbA_1c與骨密度相關(guān)^［14］。近來(lái)另一項(xiàng)研究甚至發(fā)現(xiàn)血糖控制差與高的骨密度相關(guān)^［15］。天津?qū)τ?0歲以上1 222例2型糖尿病患者的調(diào)查顯示，2型糖尿病患者中骨質(zhì)疏松和骨量減少的患病率分別為9.2%和41.3%，患病率隨年齡增加，男性2型糖尿病患者中血糖控制差［糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）>7.5%］與血糖控制好者相比，骨質(zhì)疏松和骨量減少風(fēng)險(xiǎn)增加63%，女性患者中二甲雙胍的應(yīng)用于骨質(zhì)疏松患病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)^［16］，這可能與長(zhǎng)期高血糖破壞成骨細(xì)胞功能相關(guān)。

2.降糖藥物對(duì)骨骼的影響：

二甲雙胍可以增加成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RUNX2的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。一項(xiàng)2年前瞻性研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療的糖尿病患者Ⅰ型前膠原氨基端前肽（type I procollagen amino terminal propeptide，PINP）下降。有研究顯示二甲雙胍可能與骨折減少相關(guān)?；请孱愃幬镆滓鸬脱牵瑥亩赡茉黾庸钦埏L(fēng)險(xiǎn)。臨床研究關(guān)于磺脲類藥物和骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性并不一致。噻唑烷二酮類藥物相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)可能增加骨吸收和骨折風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮治療的糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加^［17］。胰島素可能通過增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)而增加骨折，也可能通過改善血糖控制而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，目前的臨床數(shù)據(jù)結(jié)論尚不一致。目前資料顯示二肽基肽酶Ⅳ對(duì)骨折的影響是中性的。有研究顯示胰高糖素樣肽1對(duì)骨折的影響與其種類相關(guān)，一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于非糖尿病肥胖患者，利拉魯肽可以增加PINP，并且減少骨密度的丟失^［18］。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑促進(jìn)尿糖排出可能影響鈣磷代謝，但是目前Meta分析并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)有影響^{［19, 20］}。

3.糖尿病大血管病變與骨質(zhì)疏松：

以色列^［7］研究顯示在調(diào)整年齡、骨密度、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖皮質(zhì)激素、飲酒和吸煙等危險(xiǎn)因素后，糖尿病合并骨質(zhì)疏松的女性骨折患病率與心血管疾病密切相關(guān)（HR=1.22, 95%CI 1.10~1.36)。

4.糖尿病微血管病變與骨質(zhì)疏松：

糖尿病微血管并發(fā)癥可能影響骨代謝。糖尿病腎病是主要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管損傷可能導(dǎo)致小梁骨的微循環(huán)障礙和缺血缺氧改變。尿白蛋白排泄率是糖尿病腎病的主要臨床表現(xiàn)，也能反映糖尿病患者的早期腎臟病變，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病造成腎小管損傷，1α羥化酶活性減弱，影響維生素D活化，可能造成骨密度的下降。北京一項(xiàng)對(duì)297例2型糖尿病患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病早期，骨密度改變和骨轉(zhuǎn)換加速就可能發(fā)生，并且骨轉(zhuǎn)換加速的發(fā)生早于骨密度改變，因此，認(rèn)為在糖尿病腎病早期監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物非常重要^［21］。上海一項(xiàng)研究納入2 170例2型糖尿病患者分析顯示糖尿病微血管病變（包括糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變）與絕經(jīng)后女性糖尿病患者的骨密度呈負(fù)相關(guān)^［22］。福建一項(xiàng)研究顯示糖尿病視網(wǎng)膜病變是老年男性糖尿病患者椎體骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^［23］。韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示絕經(jīng)后女性糖尿病視網(wǎng)膜病變與骨密度下降密切相關(guān)^［24］。以色列^［7］研究顯示糖尿病合并骨質(zhì)疏松的女性骨折患病率與視網(wǎng)膜病變顯著相關(guān)（HR=1.24, 95%CI 1.05~1.47)。糖尿病患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，從而增加骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。日本一項(xiàng)研究顯示糖尿病病史長(zhǎng)、合并神經(jīng)病變、外周血管病變和既往跌倒史與跌倒風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)；而低體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、神經(jīng)病變和跌倒風(fēng)險(xiǎn)與任何部位骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)^［25］。

5. 體重與骨質(zhì)疏松：

肥胖是2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，也是糖尿病管理的重要組成部分。BMI可能通過增加負(fù)重、脂肪因子如瘦素、高的芳香化酶活性等與骨密度呈正相關(guān)。然而，有些脂肪貯備可能對(duì)骨骼有負(fù)面影響，來(lái)自內(nèi)臟脂肪的一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α促進(jìn)骨吸收，高的肌內(nèi)脂肪含量與肌肉功能差有關(guān)，減弱負(fù)荷的效應(yīng)，并且增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)證據(jù)表明肥胖患者股骨近端和椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)較低，但是并非所有部位骨折風(fēng)險(xiǎn)均低，包括肱骨近端（RR=1.28）、股骨上段（OR=1.7）和踝部骨折（OR=1.5）在內(nèi)的非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)增高^{［26, 27］}，因此肥胖對(duì)骨折的影響具有部位特異性。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)3年的唑來(lái)膦酸治療可以使BMI>25 kg/m²的絕經(jīng)后女性椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降，效果優(yōu)于BMI<25 kg/m²者^［28］。Freedom研究發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥?zhǔn)褂?年，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降與BMI無(wú)相關(guān)性，但是對(duì)于BMI>25 kg/m²的絕經(jīng)后女性，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低的不顯著^［29］。體重的管理要綜合考慮益處和害處，肥胖帶來(lái)的高骨密度不足以抵抗肥胖患者跌倒時(shí)的力度。

對(duì)于老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的治療，需要考慮骨質(zhì)疏松的診斷方法及抗骨質(zhì)疏松藥物干預(yù)閾值、對(duì)于糖尿病患者抗骨質(zhì)疏松藥物的有效性、降糖藥物的治療選擇以及其他糖尿病并發(fā)癥。

老年人慢病共存現(xiàn)象突出，近一半的老年人平均患有6種疾病，多病共存導(dǎo)致多重用藥。隨著年齡增長(zhǎng)，生理功能減退，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)改變，多種藥物合用影響藥動(dòng)學(xué)過程及藥效。醫(yī)師、藥師、患者及其家屬均應(yīng)提高對(duì)安全用藥的認(rèn)識(shí)，最大限度減少多藥聯(lián)合治療的藥源性損害^［30］。

在老年骨質(zhì)疏松的治療過程中，一方面，由于抗骨質(zhì)疏松藥物治療起效慢，藥物服用方法復(fù)雜、患者對(duì)長(zhǎng)期治療的療效存疑、擔(dān)心藥物副作用等因素，治療依從性差。另一方面，老年人常常存在機(jī)體的反應(yīng)速度和能力下降，自我防控能力下降，使治療風(fēng)險(xiǎn)升高。“糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國(guó)專家共識(shí)”指出雖然不必因?yàn)樘悄虿《桃庹{(diào)整抗骨質(zhì)疏松治療方案，但需注意到糖尿病患者的特殊性^［31］。降糖治療時(shí)要盡量減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，從而降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)，控制體重同時(shí)應(yīng)該適當(dāng)增加負(fù)重鍛煉，并保證足夠營(yíng)養(yǎng)。對(duì)老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者個(gè)體化綜合評(píng)估基礎(chǔ)上的合理干預(yù)治療可能會(huì)增加治療的針對(duì)性和依從性，降低藥物不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)略