癌癥從本質上來說是一種基因病，所有的癌癥均源自驅動基因突變。每個人體內都有原癌基因和抑癌基因。平時，原癌基因和抑癌基因維持著平衡。原癌基因主管細胞分裂、增殖，人的生長需要它，而抑癌基因則負責管束原癌基因過度分裂、增殖。當這些基因發(fā)生突變（又叫驅動性基因突變），原癌基因、抑癌基因失衡，導致細胞癌變。
所謂靶向治療，就是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（癌細胞內部的一個蛋白分子、或一個基因片段）進行治療。靶向藥物的研發(fā)和應用，使腫瘤病人的治療模式發(fā)生了巨大的變化，也大大地延長了病人的生存期。但導致每個病人突變基因有差異，同一種靶向藥，不能用于所有的病人。為了判斷患者是否可使用靶向治療藥物，首先需要進行基因檢測，通過基因檢測，確定病人致癌位點，然后選擇合適的靶向藥。這些藥物進入體內會特異性的選擇那些事先瞄準的致癌位點，在目標部位蓄積或釋放有效成分，阻斷腫瘤細胞的增殖信號，抑制腫瘤細胞生長或使其死亡，但這些動作又不會傷及腫瘤周邊的正常細胞，所以臨床上有的專家稱之為“定向爆破”。
驅動基因變異及相應靶向藥物分別有哪些？
（1）EGFR突變
10%-30%NSCLC發(fā)生EGFR突變；
更常見于從不抽煙的亞洲女性腺癌患者；
主要發(fā)生于EGFR 18-21外顯子；
85%以下的EGFR突變是19外顯子缺失突變或21外顯子（L858R）點突變，20外顯子插入突變是第3個最常見的NSCLCEGFR突變(3%-10%)；
鑒別EGFR特定突變：敏感突變（19,21外顯子突變）、原發(fā)耐藥突變(常發(fā)生于20外顯子)、獲得性耐藥突變(T790M)；
檢測方法：非鱗癌非小細胞肺癌組織標本EGFR突變檢測推薦ARMS法，如果組織標本不足或難以獲得，可利用血漿游離DNA ARMS法檢測，不抽煙、小標本或混合組織學類型的鱗癌患者也應進行分子檢測。進展時再活檢或進行血液檢測確認是否存在T790M耐藥突變。
靶向藥：厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼用于EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療，奧希替尼作為T790M獲得性耐藥突變陽性且對1代或2代EGFR TKIs治療無效的二線用藥。
（2）ALK基因重排
常見于年輕，不抽煙的腺癌，腺鱗癌和極少數(shù)鱗癌患者，男性>女性；
發(fā)生率:總體4%,EGFR突變陰性不抽煙者33%；
ALK多與其他癌基因融合，尤其是EML4；
發(fā)生人群：與EGFR突變人群相似，但是EGFR突變與ALK重排多互相排斥（互為不突變）；
檢測方法：CSCO指南推薦首選ALK融合Ventana免疫組化檢測，也可選擇FISH或RT-PCR檢測。所有非鱗NSCLC，肺鱗癌中從不吸煙、小活檢樣本、混合型考慮檢測ALK基因。
靶向藥：克唑替尼，用于ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療；色瑞替尼、alectinib獲批用于經克唑替尼治療后進展或對克唑替尼不耐受的ALK-陽性轉移性NSCLC。
試驗階段藥物：勞拉替尼，Brigatinib
（3）ROS1基因融合
常見于年輕，從不抽煙，高級別（低分化）腺癌患者；
發(fā)生率:整體1.2%-1.7%；
檢測方法：Vysis FISH分離探針(計數(shù)50個細胞核，15%以上細胞存在分離信號為陽性)，ROS聚合酶鏈反應（PCR）,免疫組化（IHC）
靶向藥：克唑替尼，用于ROS1陽性NSCLC一線治療，其客觀反應率（ORR）達72%，中位無進展生存期（PFS）達19.2個月。
克唑替尼治療ROS1陽性患者耐藥后可再活檢，耐藥機制包括激酶區(qū)突變和旁路活化，勞拉替尼、卡博替尼可能能夠克服對克唑替尼的耐藥。
試驗階段藥物：卡博替尼，色瑞替尼，勞拉替尼
（4）MET基因擴增或突變
MET活化形式多樣，包括MET基因擴增，MET蛋白過表達和MET基因突變。MET擴增是約2.2%肺腺癌的關鍵驅動基因，臨床試驗結果顯示克唑替尼治療有效；
NSCLC中MET14外顯子突變發(fā)生于年齡較大患者，68%為女性，36%為非吸煙者;多數(shù)為腺癌或多形性腺癌或肉瘤樣癌；
發(fā)生率:總體3%;肺肉瘤樣癌26%；
檢測:熒光原位雜交（FISH）或二代測序（NGS）；
靶向藥：克唑替尼、卡博替尼可用于MET基因14外顯子跳讀，沃利替尼是一種選擇性小分子cMet激酶抑制劑，其治療cMet陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌Ib期臨床研究目前于全國招募受試者。
所有靶向藥都要檢測嗎？
不然！
分子靶向藥物根據(jù)其性質可分為“特定靶點靶向藥物”和“泛靶點靶向藥物”（也可分為小分子靶向藥，單克隆抗體及細胞凋亡誘導藥物）。
特定靶點靶向藥物：此類靶向藥物只針對腫瘤特定基因突變所表達的某一特定蛋白質，并且此蛋白質在腫瘤的發(fā)生中起到了極其重要的作用，一旦結合作用，腫瘤便會得到極大的控制。常見特定靶點靶向藥物有：易瑞沙，特羅凱，赫賽汀等。
泛靶點靶向藥物：此類靶向藥物針對腫瘤細胞上的多種蛋白質（基因片段/蛋白肽段），結合某些與腫瘤相關的蛋白質均會起到一定的控制效果。常見泛靶點靶向藥物有：索拉非尼，瑞戈非尼，伊馬替尼等。
我們常說的靶向藥物基因檢測，多數(shù)是指“特定靶點靶向藥物”，因為“特定靶點靶向藥物”的靶點比較單一，針對性很強，所以檢測到有此靶點，一般來說治療效果都會很好，且與“泛靶點靶向藥物”相比，“特定靶點靶向藥物”治療惡性腫瘤的效果一般來說會好點。比如肺癌、胃癌、乳腺癌的病人，在使用靶向藥物之前，通常需要做腫瘤的基因檢測或IHC檢測，基因檢測對于特定靶點靶向藥物的選擇，具有重大的指導意義。
靶向藥物基因檢測，少數(shù)是指“泛靶點靶向藥物”。因為有些“泛靶點靶向藥物”是無需基因檢測便可使用的，比如索拉非尼，瑞戈非尼，樂伐替尼等，治療肝癌的時候無需基因檢測，因為FDA label和NCCN指南均無明確提及使用這些“泛靶點靶向藥物”需要基因檢測。
我們舉個具體點兒的例子來解釋什么是泛靶點靶向藥物——抗血管生成的靶向藥：
抗血管生成的靶向藥是血管生成抑制劑，而腫瘤都有血管生成，這是必然過程，所以不需要進行基因檢測。抗血管生成，對實體瘤都有作用，比如在結直腸癌這塊中使用貝伐珠單抗，FDA label、NCCN與其他指南，沒有要求做基因學診斷。而索拉非尼，瑞戈非尼，樂伐替尼等，治療肝癌的時候也無需基因檢測（美國FDA批準索拉非尼用于治療不能切除的肝細胞癌或晚期腎細胞癌，以及局部復發(fā)或轉移的進展性、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌/CFDA批準索拉非尼用于無法手術或遠處轉移的肝細胞癌、不能手術的晚期腎細胞癌及局部復發(fā)或轉移的進展性、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌）。
靶向藥物不一定全部都要基因檢測的，血管內皮生長因子VEGF及其受體的表達或擴增與抗血管生成在臨床可能有一定的研究，但是并沒有被納入到指南里，所以，臨床使用此類靶向藥時，只需要根據(jù)FDA label和NCCN指南推薦用藥即可。部分基因檢測公司不檢測VEGF或檢測出沒有VEGF擴增，在用藥一欄中就不會出現(xiàn)抗血管生成藥物敏感，但是，臨床同樣可以使用，只是說擴增之后效果可能會更好，意義多大，相信大家都已經明了。
