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1  卡維地洛治療肝硬化門靜脈高壓癥作用機(jī)制 

1.1  α1及β受體的拮抗作用

卡維地洛作為第三代的NSBB,其非選擇性β受體拮抗作用為普萘洛爾的2~4倍,同時(shí)也有較弱的α1受體拮抗效應(yīng)。其降低HVPG的作用機(jī)制為：（1）阻斷心臟β1受體，減慢心率，降低心臟輸出量，從而減少門靜脈血流量；（2）阻斷內(nèi)臟血管床中的β2受體，使內(nèi)臟血管收縮，門靜脈回流血量減少；（3）阻斷α1受體，擴(kuò)張血管，促進(jìn)局部NO的釋放從而改善肝臟微循環(huán)，降低肝內(nèi)血管和側(cè)支循環(huán)阻力。

1.2  其他可能的作用機(jī)制

氧化應(yīng)激破環(huán)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)與DNA，引起肝細(xì)胞的損傷與凋亡，放大了慢性肝病患者的炎癥反應(yīng)，同時(shí)，其產(chǎn)生的活性氧簇刺激Kupffer細(xì)胞及血循環(huán)中的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)，在肝損傷與纖維化的發(fā)生中有著重要作用，而肝纖維化造成的肝竇梗阻和肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)的破壞，增加了肝內(nèi)血流阻力，是門靜脈高壓癥形成的始動(dòng)因素及重要的維持因素之一。近年研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛在酒精及CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型中均可有效改善氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗肝纖維化作用。

血管新生在門靜脈高壓癥患者的側(cè)支循環(huán)形成與血流高動(dòng)力狀態(tài)的維持中起著重要作用。Ding等研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的Src-ERK通路發(fā)揮抗血管生成作用。這些研究或提示，通過抑制新生血管形成而發(fā)揮抗肝纖維化作用，可能是卡維地洛降低肝內(nèi)血管阻力的因素之一。

腸道細(xì)菌群移位加重了門靜脈高壓癥患者的高動(dòng)力狀態(tài)，促進(jìn)了肝內(nèi)內(nèi)皮素與環(huán)氧化酶的釋放，增加了肝內(nèi)血管阻力，是門靜脈高壓癥的重要治療靶點(diǎn)之一。Reiberger等研究也證實(shí)細(xì)菌群移位的嚴(yán)重程度與患者門靜脈高壓癥水平有著明確的正相關(guān)性，而普萘洛爾可改善受損的腸道通透性，減少腸道細(xì)菌群移位。作為NSBB的卡維地洛也可能具有類似的作用，但目前仍有待相關(guān)研究支持。

另有研究表明卡維地洛可抑制血小板衍生因子BB誘導(dǎo)的人肝星狀細(xì)胞增殖、遷移及纖維化作用。這些研究均提示卡維地洛可能通過多種途徑抑制肝纖維化、降低肝內(nèi)血管阻力等，從而發(fā)揮其降低門靜脈高壓作用。

2  卡維地洛治療肝硬化門靜脈高壓癥臨床應(yīng)用

2.1  預(yù)防曲張靜脈形成及進(jìn)展

Villanueva等研究揭示了既往研究結(jié)果顯示NSBB不能有效預(yù)防曲張靜脈形成的原因，他們的研究發(fā)現(xiàn)亞臨床門靜脈高壓癥患者的血流高動(dòng)力狀態(tài)明顯弱于有臨床意義的門靜脈高壓癥患者，而這顯著的削弱了NSBB的降門靜脈壓效果，既往研究所納入的無食管靜脈曲張患者多數(shù)為亞臨床門靜脈高壓癥患者。該研究表明NSBB不能用于預(yù)防未經(jīng)HVPG篩選的肝硬化食管靜脈曲張的形成。

最近一項(xiàng)納入140例輕度食管靜脈曲張肝硬化患者且最短隨訪時(shí)間＞2年的隨機(jī)單盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)口服卡維地洛（12±1.67）mg/d可有效延緩輕度食管靜脈曲張的進(jìn)展（P=0.04），且安全性良好。而隨后另一項(xiàng)納入該研究的Meta分析結(jié)果也支持該結(jié)論。該研究為卡維地洛用于預(yù)防輕度食管靜脈曲張病情加重提供了客觀依據(jù)。

2.2  靜脈曲張的一級(jí)預(yù)防

目前預(yù)防首次靜脈曲張破裂出血的方法主要為NSBB及內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎(EVL)。Reiberger等的一項(xiàng)研究，104例食管靜脈曲張患者在首次測定HVPG后被給予普萘洛爾治療，無應(yīng)答者改用卡維地洛治療，再次無應(yīng)答者給予套扎治療，發(fā)現(xiàn)卡維地洛不僅使56%的普萘洛爾無應(yīng)答者產(chǎn)生應(yīng)答，而且其降低HVPG效果優(yōu)于普萘洛爾［(-19±10)% vs（-12±11）%，P＜0.001］，隨訪2年后，卡維地洛、普萘洛爾與EVL組出血率分別為5%、11%、25%。近期，一項(xiàng)納入3362例重度食管靜脈曲張患者的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果同樣顯示卡維地洛相比于傳統(tǒng)NSBB及EVL可更有效的預(yù)防首次靜脈曲張出血，并降低病死率，且其嚴(yán)重不良反應(yīng)少于EVL。

國外多為酒精性肝硬化患者，而我國以病毒性肝硬化患者為主。國內(nèi)2項(xiàng)以乙型肝炎肝硬化患者為主的研究表明卡維地洛降低HPVG效果及應(yīng)答率均優(yōu)于普萘洛爾，在預(yù)防靜脈曲張首次破裂出血方面，卡維地洛雖有優(yōu)于普萘洛爾的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而這可能是由于隨訪時(shí)間（1年）較短所致，兩藥不良反應(yīng)發(fā)生率近似。巴基斯坦一項(xiàng)以病毒性肝炎患者為主的研究則認(rèn)為卡維地洛在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面相比EVL可能并無優(yōu)勢，然而卡維地洛的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于EVL（2% vs 21%），且更為經(jīng)濟(jì)與便利。另有研究指出，相比EVL，卡維地洛可有效緩解門靜脈高壓性胃病。綜上所述，對(duì)于可耐受患者，卡維地洛無疑是預(yù)防靜脈曲張首次出血的更優(yōu)選擇。

關(guān)于卡維地洛預(yù)防靜脈曲張首次出血的最佳劑量，目前尚無定論。Reiberger等研究認(rèn)為當(dāng)卡維地洛劑量＞12.5 mg/d時(shí)，患者門靜脈壓力無明顯進(jìn)一步降低，反而會(huì)增加低血壓、腎損害等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而近期一項(xiàng)回顧性研究則顯示口服卡維地洛12.5 mg/d相較于6.25 mg/d可使更多患者產(chǎn)生HVPG應(yīng)答(53% vs 39%)，且降低門靜脈壓力效果更好，但合并腹水的患者對(duì)于劑量增加的耐受性可能更差。因此，對(duì)于可耐受患者，推薦緩慢加量至12.5 mg/d。

2.3  靜脈曲張的二級(jí)預(yù)防

目前指南推薦NSBB+內(nèi)鏡治療作為預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅臉?biāo)準(zhǔn)治療。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了卡維地洛與EVL預(yù)防患者再出血的效果，隨訪3年后，發(fā)現(xiàn)卡維地洛組與EVL組的再出血率、出血相關(guān)的病死率均相似，卡維地洛有提高患者生存率的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。Gupta等則比較了卡維地洛與普萘洛爾在需預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅颊咧械慕礖VPG效果，結(jié)果表明卡維地洛的應(yīng)答率優(yōu)于普萘洛爾，降HVPG效果有優(yōu)于普萘洛爾的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩藥不良反應(yīng)發(fā)生率相似。我國一項(xiàng)納入134例以病毒性肝硬化患者為主的研究］，隨訪1年后，結(jié)果表明卡維地洛+EVL較普萘洛爾+EVL預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅寞熜Ц?，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近。 

目前卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡治療與單獨(dú)應(yīng)用卡維地洛預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅矫娴男Чc安全性比較仍需大量的前瞻性臨床研究來全面分析。

綜上所述，在靜脈曲張的一、二級(jí)預(yù)防中，卡維地洛的療效優(yōu)于普萘洛爾，與EVL的療效相當(dāng)或優(yōu)于EVL，經(jīng)濟(jì)及便利性是其相對(duì)于EVL的優(yōu)勢。而在不良反應(yīng)方面，卡維地洛的常見不良反應(yīng)為頭暈、直立性低血壓、心動(dòng)過緩等，大量數(shù)據(jù)表明卡維地洛與普萘洛爾用藥安全性相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而EVL相較于卡維地洛嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率更高。為盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生，目前指南推薦卡維地洛的起始劑量為6.25 mg/d，若口服1周可耐受，則可加量至12.5 mg/d，服用過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的血壓、心率變化情況，維持收縮壓＞90 mm Hg、心率＞50 次/min。

2.4  卡維地洛在肝硬化腹水中的應(yīng)用

卡維地洛在肝硬化腹水中應(yīng)用的安全性及有效性是目前研究的熱點(diǎn)問題。一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為2.3年的回顧性研究，在排除年齡、性別、腹水嚴(yán)重程度、病因等影響后，認(rèn)為卡維地洛可顯著降低肝硬化腹水患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于輕微腹水患者，而對(duì)于嚴(yán)重腹水患者，卡維地洛的使用也并不會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)一項(xiàng)隨訪5年的回顧性研究則表明卡維地洛較普萘洛爾可更有效的降低肝硬化腹水患者的靜脈曲張?jiān)俪鲅始案闻K相關(guān)病死率。Mandorfer等研究則指出卡維地洛及其他NSBB顯著增加了肝硬化腹水伴自發(fā)性腹膜炎患者肝腎綜合征的發(fā)生率。對(duì)于輕中度腹水患者，卡維地洛的使用可能是有益的，對(duì)于嚴(yán)重或頑固性腹水患者，目前尚缺乏臨床研究評(píng)估其治療效果及安全性，由于卡維地洛有降低動(dòng)脈血壓的高風(fēng)險(xiǎn)，在更多臨床研究證明其治療效果及安全性之前，卡維地洛不宜用于嚴(yán)重或頑固性腹水患者。

3  展望

卡維地洛因其附加的抗α1作用及潛在的抗纖維化、抗血管生成等作用，其降低門靜脈壓力及預(yù)防靜脈曲張出血的效果值得肯定，其預(yù)防食管靜脈曲張進(jìn)展的效果使其應(yīng)用節(jié)點(diǎn)的推前成為可能，但仍需更多研究加以論證?？ňS地洛在腹水患者中的應(yīng)用及針對(duì)肝硬化患者的最佳劑量、療效與安全性仍需大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，近年來有研究指出辛伐他汀可選擇性增加肝內(nèi)血管NO釋放，從而在不影響全身血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下有效降低患者的門靜脈壓力，改善肝臟血流灌注及肝功能情況，與卡維地洛聯(lián)用可有效提高HVPG應(yīng)答率，且短期內(nèi)不良反應(yīng)較單用卡維地洛無明顯差異，可謂是卡維地洛的理想搭檔，但兩藥聯(lián)合使用，尤其是在進(jìn)展期肝硬化患者中聯(lián)合使用的長期效果及安全性仍需進(jìn)一步研究。