9月1日，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)Hot Line（熱線研究）專場(chǎng)如期而來(lái)，THEMIS及THEMIS-PCI亞組閃亮登場(chǎng)，為穩(wěn)定性冠心病合并二型糖尿病的患者抗血小板治療提供了全新的指導(dǎo)，替格瑞洛60 mg 阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療較阿司匹林單藥顯著降低穩(wěn)定性冠心病合并二型糖尿病患者主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。此外，在THEMIS-PCI人群中，該抗血小板治療方案呈現(xiàn)進(jìn)一步的獲益。
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為何關(guān)注穩(wěn)定性冠心病合并糖尿病患者？
在此次ESC先期公布的摘要中，納入6534例與THEMIE受試者特征類似的患者及96638例心肌梗死患者瑞典研究結(jié)果表明，THEMIE特征類似患者的3年穩(wěn)定性冠心病、心肌梗死及卒中累積發(fā)生率為14.9%，心肌梗死患者則為14.8%[1]，提示糖尿病合并穩(wěn)定性冠心病患者與心肌梗死患者一致，具有長(zhǎng)期的MACE事件風(fēng)險(xiǎn)。
同時(shí)REACH注冊(cè)研究提示[2]，相較于單純糖尿病患者，穩(wěn)定性冠心病合并糖尿病患者的心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，糖尿病及穩(wěn)定性冠心病增加心血管病事件方面具有1 1＞2的協(xié)同效應(yīng)。從病理角度而言，糖尿病患者存在血小板活化增加、血小板反應(yīng)性和聚集增強(qiáng)，血液呈高凝狀態(tài)等高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，動(dòng)脈粥樣硬化血栓風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。
目前指南針對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的抗栓建議是僅應(yīng)用阿司匹林，但是薈萃研究表明[3]單純使用阿司匹林未為能降低糖尿病患者的MACE事件，此類患者是否需要雙聯(lián)抗血小板治療？
THEMIS研究是在替格瑞洛干預(yù)ACS患者事件（PLATO研究、PEGASUS研究等）的基礎(chǔ)上，對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者的事件前預(yù)防的突破性探索，具有跨時(shí)代意義。
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THEMIS研究及THEMIS-PCI亞組證實(shí)，穩(wěn)定穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者加用替格瑞洛60 mg獲益顯著
THEMIS研究納入19220例既往無(wú)心肌梗死或卒中的穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者，受試者隨機(jī)分為對(duì)照組和安慰劑組，對(duì)照組患者接受替格瑞洛60 mg 低劑量阿司匹林，安慰機(jī)組接受低劑量阿司匹林。研究的主要療效終點(diǎn)是心血管死亡、心肌梗死或卒中構(gòu)成的主要復(fù)合終點(diǎn)（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)，主要安全終點(diǎn)是TIMI大出血發(fā)生率。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，對(duì)照組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率下降10%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（6.9% vs. 7.6%；HR=0.90;95% CI=0.81-0.99；P=0.038）。主要安全終點(diǎn)方面，對(duì)照組TIMI大出血發(fā)生率高于安慰劑組（2.2% vs. 1.0%；HR=2.32；95% CI =1.82-2.94；P＜0.001）。
圖1：THEMIS研究結(jié)果顯示，與低劑量阿司匹林相比，替格瑞洛60 mg 低劑量阿司匹林可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)
研究結(jié)果證實(shí)，替格瑞洛60 mg 低劑量阿司匹林的抗血小板治療可降低既往無(wú)心肌梗死或卒中的穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)，但需篩選缺血風(fēng)險(xiǎn)高而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者。
該研究的第二項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的分析——THEMIS-PCI亞組納入的患者人群為T(mén)HEMIS試驗(yàn)中既往PCI患者子集，患者人數(shù)在11154例以上。
結(jié)果顯示，既往有PCI植入的患者，對(duì)照組有6.5%的患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件，而安慰劑組為7.7%（HR=0.85；95% CI=0.74-0.97; P=0.013）；TIMI大出血發(fā)生率方面，對(duì)照組發(fā)生率為2.0%，安慰劑組為1.1%（HR=2.03；95% CI= 1.48-2.76；P＜0.0001）。
圖2：THEMIS-PCI研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往有PCI植入的穩(wěn)定穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者而言，替格瑞洛 阿司匹林的抗血小板治療可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)
研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于既往有PCI植入的穩(wěn)定穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者而言，替格瑞洛 阿司匹林的抗血小板治療可降低心血管死亡、心肌梗死、卒中等心血管事件，盡管出血增加，但致死性和腦出血無(wú)顯著差異，且凈獲益顯著增加。因此，加用替格瑞洛的抗血小板治療可為既往有PCI植入的穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者帶來(lái)了有利的臨床凈獲益，為這部分人群提供了一種全新的抗血小板治療方案，但需篩選缺血風(fēng)險(xiǎn)高而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者。
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更多循證證據(jù)或?qū)?yōu)化抗血小板治療方案
與氯吡格雷相比，新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛具有活性藥物直接起效、不需代謝不受遺傳多態(tài)性影響、可逆性結(jié)合停藥后迅速失活等機(jī)制學(xué)優(yōu)勢(shì)。
里程碑式的PLATO研究已證實(shí)，與傳統(tǒng)雙抗方案阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療12個(gè)月可顯著降低ACS患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，主要出血風(fēng)險(xiǎn)則未增加。此后的PEGASUS-TIMI 54研究則在有心肌梗死病史的高危穩(wěn)定性冠心病患者中證實(shí)了應(yīng)用含替格瑞洛方案雙聯(lián)抗血小板治療的獲益。THEMIS研究及其亞組分析進(jìn)一步證實(shí)，在無(wú)心肌梗死或卒中的高危穩(wěn)定性冠心病患者中證實(shí)了含替格瑞洛雙抗方案顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)。
THEMIS 研究使替格瑞洛從發(fā)生心血管事件后的治療，成功前移到冠心病合并 2型糖尿病患者的事件前預(yù)防，其中有PCI病史的亞組顯示了良好的凈獲益。未來(lái)抗血小板研究方向?yàn)樵谔娓袢鹇宓幕A(chǔ)上，如何進(jìn)一步優(yōu)化抗血小板策略以降低小出血，特別是降低阿司匹林的劑量（50 mg阿司匹林）甚至停用阿司匹林（Global Leaders 研究及經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)年會(huì)即將公布的Twilight研究）。這些研究的公布將會(huì)為進(jìn)一步平衡雙聯(lián)抗血小板治療患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益提供新的臨床思路。
THEMIS研究的公布，為穩(wěn)定性冠心病合并二型糖尿病的患者抗血小板治療提供了全新的指導(dǎo)（替格瑞洛60 mg 阿司匹林）。此外，在THEMIS-PCI人群中，該抗血小板治療方案呈現(xiàn)進(jìn)一步的獲益。THEMIS研究及THEMIS-PCI亞組彌補(bǔ)了穩(wěn)定性冠心病合并二型糖尿病患者的治療證據(jù)缺陷，完善了替格瑞洛從高危心?；颊呤录案深A(yù)到ACS事件后長(zhǎng)期管理（PLATO及PEGUSAS研究）的完整證據(jù)鏈，未來(lái)仍將探索進(jìn)一步平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益（阿司匹林減量或單藥抗血小板治療）。
參考文獻(xiàn)：
[1]Cardiovascular outcome in THEMIS like type 2 diabetes patients in Sweden: a nationwide observational study.ESC 2019,abstract 2207.
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