全世界有超過(guò)2.4億的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，乙型肝炎病毒（HBV）感染是與肝臟相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。核苷類(lèi)似物（NUCs）治療實(shí)現(xiàn)了有效的病毒抑制并降低了肝臟相關(guān)并發(fā)癥。然而，這類(lèi)藥物的治愈率很低，大多數(shù)患者需要終身服藥。因此，需要開(kāi)發(fā)新型具有治愈性潛能的針對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）的新治療方法。
針對(duì)慢性乙型肝炎治療的一種新方法是靶向法呢醇X膽汁酸受體（FXR）。 眾所周知，HBV感染會(huì)改變膽汁酸的代謝，從而影響FXR途徑。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)XR激動(dòng)劑可抑制人原代肝細(xì)胞（PHH）中的 HBV cccDNA 轉(zhuǎn)錄。
EYP001 是一種新型且具有選擇性的非膽汁酸第二代FXR激動(dòng)劑，目前正在用于針對(duì)慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪型肝炎（NASH）的 Phase 2期臨床研究中。
EYP001 一款處在臨床開(kāi)發(fā)中的其他類(lèi)FXR激動(dòng)劑，Enyo Pharma SA 公司研究人員將其跟NUC在支持完整HBV復(fù)制周期的體外模型中（分化的 HepaRG細(xì)胞和/或PHH）進(jìn)行了測(cè)試。 檢測(cè)了廣泛的HBV標(biāo)記，包括病毒抗原和核酸。
EYP001 在 HepaRG 細(xì)胞系中以以劑量依賴(lài)方式顯著抑制所有 HBV 標(biāo)志物：分泌的HBsAg（抑制60％），HBeAg（抑制60％）和rcDNA（抑制79％）以及細(xì)胞內(nèi)pg / pcRNA（抑制75％）和cccDNA （抑制71％）。
將EYP001與目前臨床開(kāi)發(fā)中的其他FXR激動(dòng)劑進(jìn)行了比較。所有測(cè)試的FXR激動(dòng)劑均不具有相同的抗病毒效力和最大功效。
還對(duì)感染的 HepaRG 細(xì)胞進(jìn)行了 EYP001 和 NUCs 的廣泛聯(lián)合實(shí)驗(yàn)。與 EYP001 不同，單獨(dú)的 NUCs 對(duì) HBsAg，HBeAg 和 cccDNA 水平的影響可忽略不計(jì)，與 FXR 激動(dòng)劑EYP001結(jié)合使用時(shí)，其效果優(yōu)于單獨(dú)的NUCs。
這項(xiàng)工作中提出的所有化合物濃度均顯示沒(méi)有細(xì)胞毒性。
綜上，研究認(rèn)為，非膽汁酸特異性FXR激動(dòng)劑 EYP001 在2個(gè)全病毒周期的體外肝模型中可抑制HBV的復(fù)制。臨床開(kāi)發(fā)中的其他FXR激動(dòng)劑具有相似的作用，但沒(méi)有相同的抗病毒效力和最大功效。
目前正在研究FXR激動(dòng)劑對(duì)HBV的作用方式，證據(jù)表明依賴(lài)FXR將HBx和其他細(xì)胞因子募集到cccDNA的反式激活復(fù)合物中（Lacombe et al. EASL ILC 2019，SAT-175） 。EYP001 對(duì) cccDNA 轉(zhuǎn)錄和 HBsAg 分泌的影響，以及與NUC聯(lián)合治療中觀察到的累加效應(yīng)，使 EYP001 有望成為在人類(lèi)中實(shí)現(xiàn)慢乙肝功能性治愈的良好臨床候選藥物。
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